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[四川麻将]:新抗生素获批 抗击耐药革兰阴性菌

发布:2020-10-15 22:51:15 来源:西南鹏美妇科医院 编辑:四川麻将app下载 [四川麻将赢钱攻略]
导读:近日,我国新近获批的新型抗生素思福妥(注射用头孢他啶阿维巴坦钠)在上海和杭州等多家医院开出了处方,用于治疗特定情况下由某些耐药革兰阴性菌引起的感染。革兰阴性菌是细

  近日,我国新近获批的新型抗生素思福妥(注射用头孢他啶阿维巴坦钠)在上海和杭州等多家医院开出了处方,用于治疗特定情况下由某些耐药革兰阴性菌引起的感染。

  革兰阴性菌是细菌中的一类,近年来,我国革兰阴性菌耐药形势日益严峻。

  根据中国细菌耐药监测网监测结果,肺炎克雷伯菌对常见的碳青霉烯类药物的耐药率从2005年的2.9%左右飙升至2018年的28.6%,耐药率上升幅度高达8倍。而当前可用于治疗的药物极为有限,患者死亡率高。碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌引起各种感染的粗死亡率达30%—44%。

  临床上由于缺乏新的治疗严重革兰阴性菌感染的药物,同时碳青霉烯类抗生素耐药性不断上升,医生不得不越来越多地求助于此前由于各种原因而受冷落的药物,但仍然无法控制多重耐药细菌导致的患病率增加和死亡率升高的局面。

  目前临床上大量重症患者由于病情危重、多器官功能障碍、自身免疫力低下,以及治疗中侵入操作多、抗菌药物暴露等原因,出现了多重耐药菌感染发生的高危人群。

  多重耐药问题不仅仅是重症学科遇到的挑战,同样也是血液科、呼吸科、感染科、老年科以及移植科等临床科室目前所共同面对的严峻挑战。

  尤其需要警惕的是,复杂性腹腔内感染、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎、革兰阴性耐药菌引起的感染,都可能造★成患者的死亡。

  及早、对症合理使用包括新型酶抑制剂复合制剂在内的抗菌药物,可缩短患者的病程延长、减少住院时间、减少患者死亡风险和疾病负担。

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  上市当日市盈率突破300倍,上市不足300天市值便突破近千亿元,药明生物上市后的表现成为了港股市场中的一个“神话”。而伴随2018年药明生物披露业绩,其营业收入同比增长56.6%至25.35亿元,净利润则激增149.6%至6.31亿元,市场对于其未来的发展预期则更为积极,似乎这家企业从诞生便已经预示着,业绩将一飞冲天。

  药明生物从籍籍无名到港交所上市取得如此正面的市场看法,花了不过6年的时间。8年前的2011年初,药明生物还仅仅是药明康德新成立的生物制药与生物工艺部。再早的时间,药明康德还没有完成对深耕抗体药物研发和生产的百奇生物及主营业务包括生物制药的AppTec的收购,业务核心仍然集中于化学药CDMO领域。

  但仅仅用了6年时间,药明生物便完成了“招兵买马”,将团队规模扩充至2000人,并在2018年实现了市场份额持续增长。如此迅速的成长速度,与资本的助力密不可分。

  2015年,药明康德宣布在美股进行私有化,市场中猜测的私有化原因之一就是当时华尔街认为药明康德过多进行融资扩张行为,对于这种模式不肯定,所以给予低估值。而早在2014年药明康德在费城建立CAR-T工厂,就引发过投资者大幅抛售股票。药明康德董事长李革此前在接受采访时曾表示,其私有化的根本原因还是华尔街太过于关注短期业绩,大型战略投资就变得比较困难。

  药明生物作为药明康德私有化“一拆三”的一部分赴港股上市后,无疑便在践行大型战略投资的思路。药明生物CEO陈智胜此前在接受采访时明确表示:“把护城河做深。”而把护城河做深的第一步,就是产能的不断扩建。

  2018年上半年,药明生物一连宣布3宗投资建设决定,分别预计在石家庄、新加坡及爱尔兰三地建设生产基地。公告披露信息显示,美国基地将投资4.7亿港元,新加坡基地将投资4.67亿港元,爱尔兰基地将投资31亿港元,石家庄基地18.8亿港元,合计投资额将超过60亿港元,如果再加上无锡基地的扩产计划,投资额将更高。

  针对如此大的投资建设规划,药明生物募集了充沛的资金作为“弹药”,赴港上市便募集37▲▼ .82亿港元。随后,2018年3月,药明生物在股价高位配售了新股,在增发了原股本4.89%左右的股票后,筹得了近40亿港元的资金。显然,这些募集的资金便是用于建设基地,扩充产能。

  而根据2018年半年报披露信息,药明生物现阶段的GMP产能为4万升,如果产能扩张顺利完成,药明生物将在中国、美国、新加坡及爱尔兰四个国家合计拥有22万升的产能。西南证券的分析认为,该产能将使得药明生物跻身全球生物药CMO产能规模前4强。

  但对比全球其他的大型生物药CRO及CMO企业如龙沙、Iqiva、BI、Catalent,这些企业都未像药明生物一样在一年时间内宣布如此大规模的产能扩建计划,且市场对于这些企业的PE定价一般在15到20倍,并没有药明生物超百倍PE的高定价。

  唯一同样提出极大扩建计划以及被市场给予极高PE估值的生物药CDMO企业是韩国三星生物制药(Samsung △▽⊿Biologics),该企业在过去三年一直提出要建成全球第一的生物药GMP产能。

  相比“百年老店”龙沙和“私营贵族”BI,三星生物制药更像是现阶段药明生物建设“护城河”的核心竞争对手。而这场生物药CDMO领域“探花”之位的争夺战,在2018年胜负似乎也有了一些眉目。

  01.“探花”抢位赛

  这场生物药CDMO领域“探花”的拉锯战,三星生物制药一度领先一步。早在药明生物在港交所上市前一年,韩国三星生物制药公司便已经成功在韩国证交所上市,募资约两到三万亿韩元(约18亿美元~27亿美元),用于2018年前将年产能倍增至36万≈←→公升,使得三星生物制药成为全球最大的生物药CMO企业。

  但就在三星生物制药高歌猛进,一展在生物药CMO领域“鸿途”的时候,却连续遭遇了众多的问题。2017年,三星生物制药背后的三星集团实际控制人卷入向韩国前总统行贿丑闻获刑,致使三星集团内部出现不小的经营风险。

  而在2018年4月25日,韩国金融监督院所属证券选物委员会发布文件,指出三星生物制药上市时的会计处理不符合会计原则,虚增了利润,最高处罚有可能引发退市。直至2019年3月15日,韩国针对三星生物制药部门涉嫌财务造假案持续调查仍然没有结束,韩国检察官突击搜查了三星生物制药的办公室,而金融监管机构已经判定,三星生物制剂公司涉嫌的欺诈性会计金额可能高达4.5万亿韩元(约合43.5亿美元)。

  这些风险事件给三星生物制药造成了不小的打击。年报披露的信息显示,三星生物制药虽然在2018年实现扭亏为盈,但其营业收入增速由2017年的57.7%下降至2018年的15.3%。而直至2018年年底,三星生物制药也仅仅建成了18万升的CMO产能。

  与之对比,原本在资本计划上落后一步的药明生物则趁胜而上,迅速在业务及产能上打开局面。药明生物综合项目数由2017年161个上升至2018年205个,其中临床前项目由90个上升至97个,早期(第Ⅰ及Ⅱ期)临床项目数由62个上升至94个,而后期(Ⅲ期)临床项目数由8个上升至13个;而在2019年,药明生物又与一家全球疫苗巨头签订了长达20年总金额预计超过30亿美元的生产合同意向书。

  “药明生物在原有的‘跟随药物分子发展阶段扩大业务(Follow-the-Molecule)’战略之上增加了全新的战略方向,即‘全球双厂生产’策略,为此药明生物 将在全球建立11个生产设施。此策略此前一直处于保密状态,为药明生物与对手竞争争取了时间差。”药明生物CEO陈智胜在接受采访时说。

  虽然药明生物定下了明确的策略,但策略的核心是产能设施建设。而目前药明生物的生产设施与三星生物的生产设施规模存在相当的差距,药明生物布设的产能护城河能否真正与竞争对手拉开差距,还存在相当的不确定性。

  02.中国市场红利和竞争白热化

  值得注意的是,药明生物虽然产能设施布设在4个国家,且2018年来自欧美地区营收占比达到57.43%,业务相当国际化,但是市场给予药明生物如此高的PE估值,很大程度还是在于期待中国生物药发展带来的CDMO红利。

  伴随着PD-1/PD-L1、CAR-T等的免疫疗法热以及国内首个生物类似物的获批上市,市场中其他企业似乎也都嗅到了生物药CDMO旺盛增长的需求,相关的竞争正走向白热化状态。奥浦迈、澳思康、迈百瑞等本土生物药CDMO企业在2019年相继完成超亿元融资,就连全球排名第一的龙沙在2018年底也宣布将在广州建设生物药CDMO工厂,配置1000L和2000L生物反应器。

  与此同时,信达及君实的PD-1以极低的价格进入市场,在商业化前景和研发失败风险的压力之下,一些盲目进入到生物抗体药领域的药企已经在撤回相关项目,生物药研发的需求或回归到理性状态。在市场竞争白热化和市场需求趋于理性的条件下,药明生物要想吃下更多中国生物药市场红利,无疑需要投入更多的努力在国内建设“护城河”。

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  近日,强生(JNJ)旗下罕见病药物开发公司Actelion宣布(Actelion于2017年6月被强生以300亿美元现金收购之后加入强生旗下杨森制药公四川麻将app下载司,旗下肺动脉高压治疗产品涵盖从WHO功能分级II级到IV级的疾病全过程),该公司波生坦分散片(全可利,英文品牌名Tracleer,通用名bosentan)(规格:32mg)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于治疗儿童肺动脉高压(PAH),由此,Tracleer成为国内首个获批的儿童肺动脉高压患者用药。

  据了解,PAH是一种慢性、危及生命的疾病,其特征为患者心脏和肺部之间的动脉血管血压异常升高。儿童PAH患者临床症状缺乏特异性,其表现与年龄也有关,容易误诊。婴幼儿患者可出现低心排血量的表现,如纳差、生长发育迟缓、倦怠、多汗、气急、心动过速、易激惹等;部分婴幼儿患者出现阵发性哭吵,可能与胸痛有关;婴幼儿患者在用力后可出现发绀,可能与通过卵圆孔的右向左分流有关。在婴幼儿期后,儿童PAH患者的症状与成人PAH患者相似,最常见的症状是活动后气急和乏力;晕厥也是儿童PAH患者常见的表现。

  Tracleer是一种口服有效的内皮素受体拮抗剂(ERA),其通过阻断患者体内产生的额外内皮素的效应发挥作用,内皮素是人体内天然存在的一种化学物质,参与血液流动。然而,PAH患者体内的内皮素水平高于正常人。研究发现,过多的内皮素会导致血管收缩,导致血液流过收缩的血管更加困难,而这会影响心脏的正常运转。

  2001年,Tracleer正式上市,成为首个获批的PAH治疗药物,2017年9月,Tracleer 麻将赢钱攻略 32mg分散片获得FDA批准上市,该药特征是一种刻痕片,药片可分散在一茶匙的水里,然后进行口服。这款新片剂的低剂量和刻痕线设计,可使医生根据PAH儿科患者的体重调整处方剂量。

  今年5月底,国家药品监督管理局药品审评中心发布《临床急需境外新药名单(第二批)》,Tracleer被纳入其中,被列为临床急需原因为罕见病用药,儿童用剂型,截至目前,Tracleer已在全球60多个国家上市。

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  因为药品流通领域长期存在的带金销售、多票制、过票洗钱、买空卖空等问题,医药领域也常常是查税的重灾区。尤其是两票制的逐渐落地,让“高开高返”的虚开风险继续加大——对各位医药同仁来说,合规经营才是上道。

  17家药企,虚开发票被罚

  近日,国家税务总局公布了2019年7月重大税收违法案件信息公布栏。据不完全统计,本月共有17家医药企业被通报。

  其中,7家为药品生产经营企业,10家为医疗器械企业。15家药企涉嫌“虚开增值税专用发票或者虚开用于骗取出口退税、抵扣税款的其他发票”,2家药企因“偷税”被国家税务总局通报。

  值得注意的是,此次被查处存在税务问题的药企中,“医药科技企业”较多,共计7家。

  

  从处罚力度来看,有3家公司被处以罚款,14家公司因情节严重,除了被罚款之外,相关负责人也被处以移送司法机关的处罚决定。

  因为药品流通领域长期存在的带金销售、多票制、过票洗钱、买空卖空等问题,医药领域也常常是查税的重灾区。尤其是两票制的逐渐落地,让“高开高返”的虚开风险继续加大。

  CSO公司,或是查处对象

  由上文“医药科技企业”较多的现象来看,此次查处或与CSO公司有关。

  两票制的落地,让CSO(合同销售组织)等公司开始大热,有数据显示,2017年两票制全面落地,就在当年,全国新增CSO公司49413家。

  但曾有业内人士指出:这部分CSO中,很大比例的公司是因两票制而不得不转型的;还有很多药企直接将销售人员归到一个销售公司或者医药科技企业等形式组建的公司,这些组织往往不具有CSO的能力,反而存在较多的违规问题。

  医药CSO联盟整理的数据显示,截至2018年1月15日,全国14万家的医药CSO企业仅10万家存续,有25.4%的CSO半路「失踪」 。其中,占总量25.4%的「失踪」CSO中7651家被吊销营销营业执照,10709家被注销营销执照,6840家被记为经营异常,1272家有官方行政处罚记录。

  也就是说,随着“两票制+营改增+金税三期”组合拳的出击,存在于这类企业间的违法行为,被大量查处。同时,反腐压力不断加大,近几年来,国内几大CSO纷纷转型。

  全国最大的CSO企业--康哲药业,表示未来将不再从事代理业务,转而采取合作开发分成或直接购买药物资产的方式,向创新药企转型。泰凌医药也在同期宣布停止CSO业务。

  作为四大CSO之一,亿腾医药开始收购药厂,实现先代理后收购“自有品种”的转型。

  这或是一个明确的信号。

  风险,不断加大

  近年来,药企头上的高压线已经越来越紧。

  此前,财政部发布通知,对77家药企开展医药行业会计信息质量检查工作。通知显示,为核实医药企业销售费用的真实性、合规性、对医药企业销售环节开展“穿透式”监管,延伸检查关联方企业和相关销售、代理、广告、咨询等机构,必要时可延伸检查医疗机构。

  今年1月份的全国税务工作会议中,明确了2019年税务部门将继续联合有关部门深入开展打虚打骗专项活动,严厉打击涉税违法行为,虚开类案件仍然是涉税违法犯罪打击的重点。

  2018年,国家税务总局、公安部、海关总署和中国人民银行四部委联合发文加大打击骗税和虚开工作力度,对骗税虚开高发地区和行业开展重点专项整治,严惩专业骗税虚开团伙。

  业内有数据显示,2018年全国共查处涉嫌虚开增值税发票企业108970户,定性对外、接受虚开增值税专用发票及其他可抵扣凭证582.5万份,涉案税额1108.93亿元。查处涉嫌骗取出口退税企业3545户,挽回税款损失147.87亿元。

  甚至有消息显示,目前已有多省市明确鼓励一票制,其中一些地区甚至已经开始实施一票制。那么,在两票制明确推广,且不断鼓励一票制的过程中,虚开发票变得越来越难。对众多药企同仁来说,合规经营才是上道。

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  水飞蓟( Silybum marianum) 是菊科水飞蓟属植物,其全草中含有多种黄酮类化合物和延胡索酸,可用于治疗肿疡及丹毒,其种子含有以水飞蓟素为主的黄酮类化合物,可用于治疗肝、脾等疾病。水飞蓟素是水飞蓟中最具药用价值的部分,主要包括水飞蓟宾( silybin) 、水飞蓟宁( silydianin) 、水飞蓟亭( silychristin) 等活性成分,而水飞蓟宾是水飞蓟素中的主要有效成分,占其60%左右。

  慢性肝炎是指由多种致病因素,如病毒、药物、酒精、自身免疫等因素导致的持续6个月以上的肝脏坏死和炎症,具有持续性、反复性等特点,且恢复慢、预后差。根据病因不同可将慢性肝炎分为病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎和自身免疫性肝炎等四种类型。水飞蓟种子中含有的黄酮类天然产物水飞蓟素,具有抗氧化、抗炎、抗癌、保肝降酶、降脂等多种药理活性,且临床对病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等肝脏疾病均有显著疗效。

  水飞蓟在治疗病毒性肝炎中的应用

  病毒性肝炎是由各种肝炎病毒引起的、以肝脏炎症及坏死病变为特征的传染性疾病,具有发病率高,传播途径复杂等特点,极易发展成肝纤维化、肝硬化,甚至肝癌。近期有日本学者研究发现水飞蓟具有直接抑制乙肝病毒转录复制的功效,能显著降低乙肝病毒的体外感染效力。此外,我国有多位学者发现水飞蓟与抗病毒核苷类药物如阿德福韦酯、恩替卡韦、拉米夫定联合给药治疗乙肝,不仅可以显著提高抗病毒核苷类药物的临床疗效,而且可显著降低 TNF- α、IL-6等炎症因子的表达,进而显著改善患者肝功能。其机理为水飞蓟可通过抑制病毒感染肝细胞 NF-κB 的活化,降低促炎 Th1 细胞因子( 如 IL-2、IFN-γ、TNF-α) 的表达,升高抗炎 Th2细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13) 的表达等机制来抑制 HBV 感染介导的过激免疫反应造成的免疫性肝损伤而发挥其保肝作用。

  水飞蓟在治疗药物性肝炎中的应用

  药物性肝炎是指由药物或其代谢产物引起的、以肝功能异常为表征的肝脏疾病,其临床表现与急性病毒性肝炎类似。如抗结核药异烟肼、利福平等药物,长期使用会导致药物性肝损伤,继而发生肝衰竭、肝坏死等现象。临床研究发现水飞蓟与抗结核药物如利福平、异烟肼等联合给药具有很好的保肝效果,可显著改善患者的肝功能指标,与抗精神病药氯丙嗪、奋乃静等联用可显著降低此类药物导致的 ALT 水平升高,与解热镇痛的常用药物对乙酰氨基酚联合应用降低后者诱发的肝损伤。其原因可能与水飞蓟具有直接清除活性氧( ROS) 、降低脂质过氧化、抑制细胞色素P450活性以及提高体内谷胱甘肽( GSH) 水平而发挥其保肝作用的机制有关。此外,水飞蓟素还可抑制星状细胞向肌成纤维细胞的转化,延缓药物性肝损导致的肝纤维化进程。

  水飞蓟在治疗酒精性肝炎中的应用

  酒精性肝炎是由于长期大量饮酒所致的肝脏损伤性疾病,初期通常表现为脂肪肝,可发展为酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭或肝癌等疾病。临床研究表明水飞蓟治疗能显著降低酒精肝患者 ALT、AST、ALP 水平,效果明显强于传统护肝片。与拉米夫定联合治疗慢性乙肝伴酒精肝患者的临床结果表明,水飞蓟可显著降低透明质酸( HA) 、层黏蛋白( LN) 、Ⅲ型前胶原( PⅢP) 、Ⅳ型胶原( IVC)的水平,有效改善肝功能,抑制肝纤维化的发展。其机理研究表明水飞蓟可通过优化线粒体代谢过程与电子传递链、增加细胞内超氧化物歧化酶( SOD)的活性、降低单胺氧化酶( MAO) 活性等机制降低肝细胞内ROS水平,降低血浆中脂质氧化终产物 MDA 含量与谷胱甘肽过氧化物酶( GSH-Px) 的活性,从而改善线粒体功能,修复酒精引起的脂质过氧化损伤。

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  水飞蓟在治疗自身免疫性肝炎中的应用

  免疫性肝炎是指由自身免疫异常引起的免疫性肝损伤,其临床表现复杂多变,与其他慢性肝炎表现相似,容易漏诊或误诊。研究显示,水飞蓟作为传统的保肝良药对免疫性肝炎也有较好的疗效。如水飞蓟临床使用可有效降低免疫性肝炎导致的 ALT、AST 异常升高,改善免疫性肝损伤。机制研究表明水飞蓟治疗免疫性肝损伤的作用可能与其增加肝组织中抗氧化酶的活性、清除自由基、降低脂质过氧化水平、抑制 NF-kB 活化、降低炎症因子如 TNF-α、IL-4 和 IL-6 等的表达、提高 GSH 水平与抑制P450 活化等作用有关。

  人类采用水飞蓟治疗各种急慢性肝炎已有 2000 多年的历史,目前主要作为保肝药广泛用于临床,具有保肝药效作用明确、毒副作用小的特点,其相关营养品或药品早已获得美国食品药品监督管理局( FDA)批准。现已广泛应用于临床治疗各种急慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、胆管炎等肝胆疾病,美国有近25% 的肝病患者接受过水飞蓟及其相关制剂的治疗。此外,由水飞蓟素或其主要成分水飞蓟宾制备而成的中成药水飞蓟素片、水飞蓟宾胶囊也已获得我国药品监督管理局( CFDA) 的批准,应用于临床治疗各种肝脏疾病。

  虽然水飞蓟素作为抗肝炎药在临床上已广泛应用,但水飞蓟素或水飞蓟宾组成的单一制剂普遍存在溶解度低、生物利用度低以及经过第一肝门代谢过高等缺陷。因此,通过现代制剂技术将水飞蓟素或水飞蓟宾与磷脂酰胆碱或糖类( 葡萄糖、半乳糖,甘露糖和乳酸) 结合,提高水飞蓟素或水飞蓟宾在水中的溶解度及其生物利用度的水飞蓟新制剂的研发仍是当前保肝药的研究热点。

  参考文献:

  [1] 徐姚祥,蒋静.酒精肝的临床症状及水飞蓟宾对酒精肝的治疗分析[J].当代医学,2017,23( 13) : 62-63.

  [2] 王川雨,林尤直.阿德福韦酯联合水飞蓟宾治疗慢性乙型肝炎合并脂肪肝疗效探[J].中国实用医药,2018,13( 23) : 95-97.♂♀

  [3] 翟硕,李娜,陈蓓宁,寇俊萍,邢为藩,张评浒.水飞蓟在治疗慢性肝炎中的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2019,24(05):573-579.

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