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[在线炸金花]:first-in-class 潜力创新药![泰它西

发布:2021-04-01 13:57:34 来源:西南鹏美妇科医院 编辑:四川麻将app下载 [四川麻将赢钱攻略]
导读:近日(9月21-9月23),在第四届中国医药创新与投资大会上,荣昌生物公布泰它西普在系统性红斑狼疮详细临床试验数据,泰它西普vs安慰剂SRI4分别为79.2%vs32.0%,统计学具有显著性差异,

  近日(9月21-9月23),在第四届中国医药创新与投资大会上,荣昌生物公布泰它西普在系统性红斑狼疮详细临床试验数据,泰它西普 vs 安慰剂 SRI4 分别为 79.2% vs 32.0%,统计学具有显著性差异,达到临床试验主要终点。

  临床数据极为亮眼,该药物也将成为继 GSK 贝利尤单抗 (倍力腾) 后又一款非常值得关注的系统性红斑狼疮创新药,这是国内企业自主开发的系统性红斑狼疮重磅创新药!

  泰它西普系统性红斑狼疮详细临床数据

  Insight 数据库显示,泰它西普已经完成系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的 2 期临床试验;此次公布临床数据的红斑狼疮适应症的 3 期临♂♀床也正在招募中,具体详情如下:

  

  本次大会公布了系统性红斑狼疮 2 期临床 CTR20150877 试验设计方案及详细的临床数据,详细数据如下:

  

  系统性红斑狼疮患者基线:

  

  主要终点:系统性红斑狼疮应答指数 4

  

  

  次要终点情况:

  



  

  

  

  安全性:

  

  妊娠时间:

  

  临床数据显示:

  1.泰它西普 vs 安慰剂,SRI-4 显著提高,统计学具有显著性差异,达到临床试验主要终点;

  2.血清指标等次要终点与有效性结果相符;

  3.泰它西普同时具有良好的安全性和耐受性。

  泰它西普:潜在的 first-in-class 创新药

  

≈←→

  来源:荣昌生物

  泰它西普 (RC18,telitacicept) 拟用商品名为泰爱,药物为荣昌生物自主研发的一款创新产品,该款药物为融合蛋白药物,重组人 B 淋巴细胞刺激因子受体 (transmembrane activator and CAML interactor, TACI) 胞外区融合 IgG1 Fc,泰它西普同时靶向 BLyS 和 APRIL。

  BLyS 和 APRIL 是 B 淋巴细胞分化成熟的关键因子,该因子的过度表达是系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等多种 B 淋巴细胞相关的自身免疫疾病的重要原因,抑制 BLyS/APRIL 能更加有效地降低机体免疫反应,达到治疗自身免疫疾病的目的。

  泰它西普有一项专利,CN101323643,更多详细信息可以查看专利。

  泰它西普项目重要开发节点

  

  来源:荣昌生物

  其中,2015 年荣昌启动系统性红斑狼疮关键临床试验;2019 年 06 月完成系统性红斑狼疮关键临床试验。

  泰它西普为系统性红斑狼疮患者带来创新选择

  系统性红斑狼疮为自身免疫性疾病,中国流行病学调查显示患病率 70/10 万人,总计约 100 万人,女性: 男性患者 9:2。

  截止目前,系统性红斑狼疮仅有一款治疗创新药物,即 BLyS 单克隆抗体贝利木单抗,2011 年 03 月 10 日美国获批上市,2019 年 07 月 02 日中国获批上市,药物打破了系统性红斑狼疮新药几十年沉寂,成为首个系统性红斑狼疮新药。除贝利木单抗外,其他均为对症治疗,如糖皮质激素、免疫抑制剂等,长期用药有严重不良反应。

  泰它西普有望成为国内首个系统性红创新药物,药物同时靶向于 BLyS/APRIL 两个靶点,泰它西普 SRI-4 临床收益极为显著,有着潜在的优于贝利木单抗的临床获益,未来有望成为系统性红斑狼疮患者带来创新选择!

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  2019年09月24日,这一天必将被各位医药人铭记,4+7集采扩面中标价拟中标厂家终在国庆前夕重磅出炉。令人印象深刻的是,多个外企厂家中标,以"低价"示好中国市场,如赛诺菲氯吡格雷;印度企业Dr. Reddy奥氮平片成功中标,这是一个细思极恐的趋势;个别品种已经跌破成本价,苏州东瑞5.67分/片,复星医药子公司重庆药友氨氯地平7分钱/片;齐鲁制药各个竞标产品全线最低价,这是要拖死其他未中标企业的节奏。

  本文汇总了几个很有意思的中标信息,想写一写未来中国仿制药市场的格局,话题很大,仅仅起到抛砖引玉吧!

  一. 外企选择降价入围

  中标信息不完全汇总

  

  根据公开信息整理

  上表中列出了外企在本次4+7集采扩面中的中标情况,根据国内销售数据,多数药品中,原研企业的市场份额占据绝对优势。

  随着集采地区的扩大,是否中标将对原研企业的市场份额带来越来越重要影响,到底选择让位于仿制药企业,还是选择降价?这是一个必须做的选择题!

  此次联盟地区的集采中标情况中能够看出,多个外企以"低价"示好中国市场,诚心诚意秀出最低价,赛诺菲氯吡格雷报2.54元/片,礼来培美曲塞-74%,默沙东孟鲁司特-40%,其中赛诺菲氯吡格雷更是将信立泰绝杀出局!

  仍可以预测未来中国仿制药市场格局面临大洗牌, 原研企业入围国内仿制药,质量、生产、供应、市场销售等本身便具有优势。

  二. 印度企业入局:中国仿制药企业面临原研和仿制巨头的双面夹击

  此次集采扩面中,印度企业Dr. Reddy中标奥氮平片,由于政策原因,印度企业的仿制药产业领先中国,这也许进仅仅是一个开始,印度企业的入局,将会给国内仿制药企业带来更大的挑战,将会面临创新药企业和仿制药巨头的双面夹击,整合升级一触即发!

  

  三. 信立泰、齐鲁制药:一个出局、一个入围

  未来的 "信立泰"们

  信立泰4+7中标,但此次集采报价中,赛诺菲氯吡格雷大降80%,将信立泰淘汰出局。信立泰代表着一类企业,若在集采中一旦失势,企业创新药管线又暂无成果,未来将靠什么来长期发展,从目前来看,具体到信立泰,毫无疑问,信立泰的发家史完全依靠氯吡格★雷,在过去的20年间,信立泰的营收从5亿增长至42亿,其中制剂产品的收入从不足4亿增长至34亿,但目前信立泰市值已跌去大半,增加的氯吡格雷产能,无处安放。

  若信立泰没了氯吡格雷的市场,pipeline又出现断层,那未来是不是又要做回老本行?

  未来的“齐鲁制药”们

  此次扩面集采报价中,齐鲁制药全线均大幅降价,这给同类竞品企业划了一条线,未来某药品的价格大概率不会高于齐鲁制药这条线。

  那么,按照这样的价格,如何衡量成本和收益,你又能支撑多久?

  文末,笔者认为,未来市场中,仿制药企业必将大洗牌,面临创新药和仿制药的双面夹击,仿制药起家的企业面临极大的威胁,大规模集中采购中,1.成本;2.产能;3.质量是3个极为重要的、难以平衡的方面,产能上去了却不一定中标 (信立泰和恩华),中标了也不一定有产能,谁能玩得动?

  

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  最近关于二甲双胍的新研究报道非常多,有些几乎吹得神乎其神,把它说成是抗衰老的神药。在抗癌领域,二甲双胍也屡有喜讯传来。最近一项研究显示,二甲双胍配合靶向药物,在非小细胞肺癌的治疗中可以提高疗效。

  但是,客观地说,二甲双胍在上面说的这些研究中,都是起了配角的作用,虽然能够锦上添花,但毕竟不是起主要作用。而最近美国路易斯安那州立大学的一项研究却发现,二甲双胍对于一种缺乏Nischarin蛋白的癌症,可能具有有效的治疗作用。这项研究结果发表在《国际癌症杂志》(International Journal of Cancer)。

  Nischarin是由生物化学与遗传学教授Suresh Alahari博士发现的,这是一种参与许多生物过程的蛋白质,也可作为肿瘤抑制因子。他对这种新型蛋白质的大部分研究都是针对乳腺癌。

  在这项最新研究中,他的实验室发现,Nischarin基因的破坏,延迟了乳腺发育,促进了肿瘤的生长和转移,并且还降低了一种名为AMPK的酶的活化。AMPK在代谢中起主要作用,被认为是代谢性疾病乃至某些癌症的治疗靶点。二甲双胍的确切作用机制尚不清楚,但它至少部分通过激活AMPK起作用。

  在这项研究中,研究人员发现,二甲双胍能激活AMPK,并对不表达功能性Nischarin的肿瘤具有强烈的生长抑制作用,这表明二甲双胍对缺乏Nischarin的肿瘤具有很大的治疗价值。

  “我们在Nischarin缺失的肿瘤细胞中发现,AMPK活性低于Nischarin阳性细胞。”Alahari博士指出,“二甲双胍治疗在Nischarin缺失小鼠中能更高效地激活AMPK,并且二甲双胍能抑制Nischarin缺失小鼠的肿瘤生长。总的来说,我们的数据表明Nischarin的异常促进了乳腺肿瘤发展,AMPK信号传导对Nischarin介导的乳腺肿瘤抑制很重要,而二甲双胍能激活AMPK,在缺乏Nischarin的小鼠中可抑制乳腺肿瘤生长。”

  这些发现带来了更多临床意义,因为Nischarin在人乳腺癌中往往表达降低,特别是三阴性乳腺癌中,并且与长期生存率降低有关。“

  某些药物(如二甲双胍)的疗效受到Nischarin表达水平的影响,这一发现有助于确定哪些患者最有可能从中有益。”Alahari补充道,“通过这种方式,Nischarin表达可以作为一种生物标志物,确定最有可能从AMPK激活剂治疗中获益的患者,从而来帮助治疗决策。”

  参考资料

  [1]Research targets metformin as breast cancer prescription.RetrievedSep 23,2019,from https://medicalxpress.com/news/2019-09-metformin-breast-cancer-prescription.html

  [2]Dong et al, International Journal of Cancer (2019),https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ijc.32690

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  这两天,看到蒲公英一篇关于中药转型,倡导品种分工,各企业缩减生产品种,走规模化工业化生产的文章(点击>>中药饮片,不转型就死)。凭心来讲,在目前的行业严管严控,大规模抽检的形势下,这的确是行业未来一种发展趋势,是企业避规避险的发展的一种选择。

  文中谈了目前无论是从新版药品管理法、还是新版药典,意图都很明确。就是通过对生产端的严控,对生产企业狠一点,来倒逼全产业链上下游的规范。文中同时进一步设想了,如果未来生产端做大做强后,将更加有利于中药其他问题的合理解决:如可以更有实力的参与标准制定等目前目前存在的问题。

  只是,这种想法虽好,但把所有问题所有压力都单方面的压在生产端,对于生产端的生产企业来说,真的不公平,也不现实。

  企业自律规范是天经地义,不应任何理由去违规。只是在企业自律规范的同时,对于目前中药监管方面存在的问题,也应该去解决,去改善,去优化。

  其实中药存在的问题,远不止以上两个;本文只讲业内谈的最多,最关注的两个问题,其他就展开了。

  问题一、中药标准问题

  中药标准,目前存在不少问题;最严谨的标准,百分之二百的做到了“严”,却远远没有做到“谨”。标准方面的问题,归结如下:

  1、标准一味的追求更高更严

  历次药典发布,标准从项目上到指标上,不断追求高大上的东西,各种高精尖仪器,各种昂贵对照≈←→品(还老是缺货)。我们做质量的人都知道,质量有个经济性原则,一切脱离实际,不讲适用性的标准,都是耍流氓。中药的根在中国,中药的市场在中国,千万别入了所谓追求国际化的大坑。

  2、标准的制定缺少标准执行者的参与

  标准的制定,目前90%的由大专院校及检验所来承担,这些单位往往会脱离中药行业实际情况,所制定的标准不少脱离行业,即不考虑质量的达成率,亦不考虑经济的可行性,造成部分品种几乎全行业无法达标的情况。标准发布前,有短短的3个月公示期,但几乎所有品种,集中在一个时间发布,说实在的企业根本无法有效反馈意见,形式大于意义。

  3、标准的制定经费少,太仓促

  负责标准制定的,每个品种的经费太少了,根本无法支撑全面严谨调研研究的品种质量,同时时间上太仓促;造成样品收集渠道不合规,样品不全代表性不强,时间太仓促,方法的制定与指标定的不合理,仓促上马,问题不断。

  4、标准的责任不清,纠偏难

  任何一个标准的发布,不仅仅是标准本身,将影响产业的方方面面。当年山银花、金银花问题等,就是一个典型。标准的起草者,既然享受标准制定的权力,就要承担相应责任。而目前标准起草者,没有承担标准制定的责任;同时缺少一个畅通的渠道,供标准执行者与标准起草者双方的有效沟通。同时缺少一个纠偏的机制,标准一旦定稿,纠偏纠正十分困难。

  问题二、中药种植问题

  中药种植,是中药质量的源头,谁都懂;但可惜的是,说了N年,谁都没去管。特殊经济型作物,特殊两个字在种植上根本没有任何体现。种植问题繁多:

  1、中药材种植产业九龙治水,缺乏产业监管与规划

  农业部?市场局?中医药局?发改委?究竟谁管?似乎大家都在管,又似乎大家都没管。

  2、中药材种子种苗研究基础薄弱,种子种苗管理落后

  农业大国,但我国农作物的优质种子种苗研究不足,被别人卡脖子;与粮食农作物比,中药材的种子种苗水平更差。与现代化农业相比,中药农业至少落后30年!

  3、中药材种植仍然以个体农户为主,种植管理粗放

  不谈野生,目前实现种植的近200个品种,仅69个品种,200个种植基地通过GAP认证;仅38个品种,40个优质道地药材示范基地;90%以上的个体种植户。个体户的中药种植技术,谁来指导?个体户的农药滥用,谁来监?

  4、中药种植产地、年限与采收、产地加工不规范

  中药的产区道地性,已没人关注;随意引种屡禁不止;中药的种植年限,采收时期,亦未按传统来,提前采收屡见不鲜;同时产地加工那黑乎乎的作坊,不堪入目。

  作为中药人,真的希望中医药能更好的发展下去。中药行业,因其自身的问题,作为每一个从业人员,每一家企业,都应自觉自律做好。

  只是,很多问题,真的,靠我们每个人做好自己,靠每家企业做好自己,还远远不够,尚需大环境的支持。

  中央振兴中医药发展,光靠喊口号是没用的;应不逃避问题,勇于面对问题,解决问题;问题解决了,才能有中医药的广阔发展天地。

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  9月23日,石药集团发布公告称,集团附属公司AlaMab Therapeutics, Inc.自主研发的在研产品人源化connexin 43(Cx43)单克隆抗体(ALMB-0168)获得FDA颁发就治疗骨癌(Osteosarcoma)的孤儿药资格认定。

  

  骨癌是发生于人体长骨组织中的一种恶性肿瘤,一般造成截肢或死亡等严重后果。目前骨癌的治疗药物和疗法十分有限,主要采用常规化疗和截肢手术等,属于未被满足的临床需求。

  ALMB-0168为一款同类首创(First-in-Class)针对半通道膜蛋白connexin 43(Cx43)的人源化单克隆激抗体激动剂。临床前体外和体内的动物实验显示ALMB-0168能有效通过激活Cx43蛋白释放抑癌性物质而起到治疗骨癌和癌症骨转移的作用。

  此孤儿药资格认定将使集团可与美国药监局频繁沟通,并加快ALMB-0168的临床开发、注册及上市速度。集团计划于2019年第四季度提交该在研药物的临床试验申请。

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  在9月21日于苏州举行的第四届中国医药创新与投资大会上,新修订《药品管理法》成为各方讨论热点。

  中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心执行副主任邵蓉教授评价,新修订《药品管理法》“亮点颇多,难以一一罗列”,其内容折射出药品监管思路的变化,体现了以人民健康为中心。

  产业界也为这部法律“点赞”。上海复星医药(集团)股份有限公司董事长陈启宇表示,新修订《药品管理法》纳入了很多行业过去多年呼吁的、国家药监局近年创新改革的做法,给企业致力于长期创新吃了“定心丸”。

  提高效率,接轨国际

  8月26日,新修订《药品管理法》经第十三届全国人大常委会第十二次会议审议通过。在中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖看来,这次新修订《药品管理法》的主轴是提高效率和与国际接轨,2017年10月中办、国办印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》为这部行业大法的“大修”提供了强有力的基础。

  事实上,此次《药品管理法》修订的思路之一,就是鼓励创新,满足公众用药需求,解决改革急需,就药品审评审批制度改革中需要法律支撑的改革措施,有针对性地对法律进行完善。

  新修订《药品管理法》的一些内容让行业中人大呼“眼前一亮”。陈启宇以对药品管理实行药品上市许可持有人制度为例解释道,药品上市许可持有人制度让研究人员能够更简单无顾虑地创新创业,大大扩大了医药行业的创新主体空间,同时法规对药品上市许可持有人权利义务作出明确规定,筑牢药品质量保证体系。

  “我们越是进行药物创新研发,就越是会关心创新药上市以后的不良反应情况。《药品管理法》在这方面也有很多表述。”陈启宇说,药物的创新程度越高,上市后发生不可预知的不良反应的可能性越大,新修订《药品管理法》规定上市许可持有人开展药品上市后不良反应监测,企业也期盼能与有关机构更顺畅地进行信息交流。

  令百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨印象深刻的是,新修订《药品管理法》中有许多和国际接轨的政策,如附条件批准、对药品全生命周期进行管控等等。在他看来,这些措施意义重大体现在便捷中国和国际药品市场的连接,减轻中外政策和标准互认的难度,促进中国创新药走向国际市场。

  更多自由,更大责任

  邵蓉敏感地注意到新修订《药品管理法》表述的变化——全文155条,有171个“应当”,有32处“可以”,但没有一个“必须”。

  在羁束型法律规范的表达中,“必须”和“应当”的结果都是不可选择的,但是在语气上,前者更加强制,后者相对委婉,而“可以”则意味着有一定的自由裁量。邵蓉说:“当一个国家的法律中‘应当’出现的频次远高于‘必须’的时候,不仅说明了立法者对将立法产品推向市场的信心状态,更反映出国家法治状况的进步。”

  与自由相伴的是更大的责任。毋庸置疑的是,《药品管理法》是一部“严字当头”的法律。国家药监局相关人士在多个公开场合表示,新修订《药品管理法》突出重点,落实习近平总书记“四个最严”,坚守公共安全底线,强化监督检查,加大处罚力度。

  新修订《药品管理法》全面完善了药品监管各项要求,对药品研制、注册、生产、经营和使用全过程作出严格、细致的规定。明确药品生产、经营活动应当持续合法合规,药品应当按照核准的生产工艺生产。国家建立健全药品追溯制度,药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当建立并实施药品追溯制度,中药饮片生产企业建立中药饮片追溯体系。国家实行药品安全信息统一公布制度,任何单位和个人不得编造、散布虚假药品安全信息。全面加大对相关违法行为的行政处罚力度,提高罚款额度,并落实处罚到人要求,对违法行为的打击更加精准有力,

  “这么严格的规定、这么重大的责任,生产经营等相关主体应当加强自律,合法合规生产经营,不要去触碰法律红线。这是法的威慑作用。”邵蓉表示。

  框架构建,细节待明

  新修订《药品管理法》将于今年12月1日起施行。业界一致认为,在这部法律落地的过程中,配套的法律法规有待细化。

  宋瑞霖介绍,从立法技术来讲,中国的法律相对而言是宣言式的,构建起框架,但没有太多细致的内容,《药品管理法》也是如此。站在产业界的角度,宋瑞霖希望《药品管理法》的配套法律法规尽量细化,这既方便企业守法,也有利于法律落地执行。

  产业界还有哪些疑惑有待解答?宋瑞霖以他所关注的药物临床试验机构备案管理为例说,备案管理的具体办法何时出台,临床试验申请人应该如何备案、向谁备案,备案是否有期限,都是亟待解答的现实问题。

  企业则关心很多细节问题。如对细胞治疗产品如何管理;如为了提高新药审评审批效率,一些目前序贯进行的程序是否可以尝试并列进行。

  “现在企业做创新药物研发,其实都是在参与全球性竞争。”陈启宇介绍,目前很多企业创新产品采取国内国外同步研发和申报的策略,本土企业要与其他国家或地区的企业展开竞争,期盼我国的药品监管能系统地向国际更高水平靠拢。

  系统由细节构成,很多看似微小的事情,对企业可能造成大困扰。陈启宇说,企业的产品通过审评审批“快出”后,在生产规模等方面可能会有一定程度的变更,国家针对变更本身的管理采取备案还是审批方式,具体如何实施,由哪个层级的监管部门负责,都是企业十分关注的问题。

  “业界关心的(问题)和我们监管部门想的是一样的。”国家药监局政策法规司相关人士表示,细化新修订《药品管理法》配套的规范性技术性文件,在加强风险管控的同时便宜企业操作,做好部门协同工作,也是药监部门所关心的。

  上述人士介绍,在《药品管理法》修订过程中,国家药监局已经列出下一步要细化的规章、规范性文件和技术指导原则,相关文件修订正紧锣密鼓地进行,以回应业界关切,让老百姓更早用上好药。

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  为扩大国家组织药品集中采购和使用试点(下称“4+7”试点)改革效应,9月24日,在国家医保局等部门指导下,参与扩围的26个省份在上海开展联合招采,产生了拟中选结果。25个“4+7”试点药品扩围采购全部成功,价格都降低到不高于“4+7”试点中选价格的水平,群众费用负担将大幅度降低。

  本次联盟采购共有77家企业,产生拟中选企业45家,拟中选产品60个。与联盟地区2018年最低采购价相比,拟中选价平均降幅59%;与“4+7”试点中选价格水平相比,平均降幅25%。

  今年9月1日,上海市医药集中招标采购事务管理所及其阳光采购平台挂出《联盟地区药品集中采购文件》。该文件提出,在“4+7”试点城市及已跟进落实省份执行集中采购结果的基础上,国家组织相关地区形成联盟,依法合规开展跨区域联盟药品集中带量采购。

  据了解,此次扩面区域(即联盟地区)为除“4+7”试点城市以及已跟进“4+7”的福建、河北两省之外的25个省级行政区域(港澳台除外)。也就是说,此次所谓的“联盟地区药品集中采购”将是一次真正意义上的国家级药品团购。

  国家医保局相关部门负责人表示,“4+7”试点自今年4月1日全面落地实施以来,总体进展顺利,群众受益,效果显著。试点扩围坚持“国家组织、联盟采购、平台操作”的总体思路和工作机制;坚持带量采购、招采合一、确保使用;坚持高质量标准,将通过质量一致性评价作为仿制药入围的条件。同时,完善中选规则,增加中选企业数量,引导企业有序竞争,确保试点长期稳定实施。

  下一步各地将重点抓好中选结果的落地实施,确保年底前患者享受到质优价廉的中选品种。拟中选结果公示一周后正式发布。

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  新中国成立70年来,党中央、国务院始终高度重视卫生健康和医改工作。1949—1978年,新中国成立伊始,百废待兴,卫生健康工作面临着传染病、寄生虫病和地方病普遍流行,医疗卫生资源短缺、水平低下的严峻形势。确立了“面向工农兵、预防为主、团结中西医、卫生工作与群众运动相结合”的卫生工作方针。通过建立城市省、市、县三级公立医院网络和农村县、乡、村三级医疗卫生服务网络,初步形成了覆盖城乡的医疗卫生三级网。

  1979—1997年,针对当时社会事业“投入不足、效率低下、水平不高”等问题,从宏观层面提出了“国家、集体、个人一起上”的思路,以激活微观机制为重点,改革工资分配制度,充分调动了医务人员工作积极性,并于1997年确立新的卫生工作方针“以农村为重点,预防为主,中西医并重,依靠科技与教育,动员全社会参与,为人民健康服务,为社会主义现代化建设服务”,很大程度上满足了人民群众快速增长的医疗卫生服务需求。

  1998—2012年,通过发展基本医疗保障制度,建立社会化的医疗费用分担机制,保障人民有能力享受现代医学的发展成果。总的来看,三级网的宏观资源配置机制,多劳多得、优劳优得的分配机制,以及费用分担的医疗保险制度,构成了我国医疗卫生事业的基础。2009年,在总结抗击非典实践的基础上,为进一步解决人民群众看病就医问题,我国启动了新一轮医药卫生体制改革,明确提出要把基本医疗卫生制度作为公共产品向全民提供,确立了人人享有基本医疗卫生服务的目标。

  党的十八大以来,强调把健康放在优先发展的战略地位,确定了新时代党的卫生健康工作方针,提出“实施健康中国战略”,将深化医改纳入全面深化改革统筹谋划、全面推进。新形势下我国卫生与健康工作方针是“以基层为重点,以改革创新为动力,预防为主,中西医并重,把健康融入所有政策,人民共建共享”,要求着力推进基本医疗卫生制度建设,为深化医改指明了广阔的前进道路和历史方位。

  经过长期努力,不仅显著提高了人民健康水平,而且逐步形成一条符合我国国情的医改道路。围绕分级诊疗、现代医院管理、全民医保、药品供应保障、综合监管五项制度建设和建立优质高效的医疗卫生服务体系,着力在解决看病难、看病贵问题上持续发力,推动深化医改取得重大阶段性成效。

  一是分级诊疗制度建设有序推进。

  医联体建设稳步实施,按照“规划发展、分区包段、防治结合、行业监管”原则,推进医联体网格化布局,组建各类医联体超过1.3万个,推动形成服务共同体、责任共同体、利益共同体、管理共同体。家庭医生签约服务质量进一步提高,合理确定签约服务目标任务,加强考核评价,推动基层将间断性医疗卫生服务模式转变为连续性、责任式的健康管理,逐步由“重服务数量”向“重服务质量”转变。远程医疗服务规范推进,逐步形成“国家、省、地市、县、乡”五级远程医疗服务体系,重点覆盖国家级贫困县和边远地区。基层医疗卫生服务能力不断强化,加强基层医疗卫生服务体系建设,实施基层中医药服务能力提升工程,推进国家医学中心和区域医疗中心建设,促进优质医疗资源逐步下沉,按照“县强、乡活、村稳、上下联、信息通、模式新”的思路,推进县域综合医改,深化基层医疗卫生机构综合改革,激发基层机构活力,全国84%的县级医院达到二级及以上医院水平。

  二是现代医院管理制度逐步建立。

  全面推开公立医院综合改革,2017年全国所有公立医院取消了实行60多年的药品加成政策。逐步完善补偿机制,按照“腾空间、调结构、保衔接”的路径,积极推进医疗服务价格改革,诊疗费、护理费、手术费等收入占医疗收入比重持续提升。国务院办公厅对真抓实干成效明显地方予以表彰激励。公立医院党的建设持续加强,提升公立医院基层党建工作水平,推进党的建设与业务工作深度融合。人事薪酬制度改革不断深化,推行聘用合同制度,薪酬制度改革试点范围扩大到所有城市。现代医院管理制度试点稳步推进,遴选148家医院开展建立健全现代医院管理制度试点,积极推进医院章程试点。医疗卫生机构考核管理持续强化,搭建考核信息系统,在全国启动三级公立医院绩效考核工作。医疗服务进一步改善,推行优质护理服务和同级检查检验结果互认,实施改善医疗服务行动计划,启动优质服务基层行活动,公布《医疗纠纷预防和处理条例》。“医院满意度平台”数据显示,二、三级医院患者满意度达到90分以上。

  三是全民医保制度逐步完善。用较短的时间建立起世界上规模最大的基本医疗保障网,居民参保率稳固在95%以上。全面建立城乡居民大病保险制度,覆盖10亿多居民。医保管理体制更加完善,组建国家医疗保障局,整合管理职能。医疗保障水平进一步提高,城乡居民基本医保制度基本整合,2018年人均财政补助标准提高到490元,政策范围内门诊和住院费用报销比例分别稳定在50%和70%左右。全面实施医疗救助制度,开创性建立疾病应急救助制度,加快发展商业健康保险,开展工会医疗互助活动,各类保障制度逐步衔接互动。健康扶贫深入实施,2018年大病专项救治病种范围扩大至21种,1212.7万人得到分类救治,覆盖95.26%的大病和慢性病患者,贫困县基本实现先诊疗后付费和“一站式”结算。医保支付方式改革持续推进,开展按疾病诊断相关分组付费国家试点,推进多元复合式支付方式改革。跨省异地就医费用实现直接结算,2018年国家平台备案人数达到354万人,跨省异地就医直接结算累计152.6万人次。

  四是药品供应保障制度日益完善。

  实施药品生产、流通、使用全流程改革。推进药品价格改革,取消除麻醉和第一类精神药品之外绝大部分药品的政府定价,实际价格主要由市场竞争形成。深化药品医疗器械审评审批制度改革,鼓励新药和仿制药研发创新。国家基本药物制度更加完善,发布国家基本药物目录(2018年版),基本药物数量由原来的520种增加到685种。短缺药品供应得到保障,提高监测预警能力,采取强化储备、统一采购、定点生产等方式保障供应。仿制药政策不断完善,推进仿制药质量和疗效一致性评价,促进仿制药替代使用。实行进口药品零关税,通过价格谈判,大幅降低抗癌药等药品价格。在“4+7”城市(北京、上海、天津、重庆、沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安)开展国家药品集中采购和使用试点,25个中选药品平均降幅52%。药品销售规范发展,推行药品购销“两票制”,减少流通环节,推进追溯信息互联互通,发展现代化仓储物流。药品使用逐步规范,开展遏制细菌耐药行动,落实处方点评制度,重点监控辅助性、营养性等高价药品,规范用药行为。

  五是综合监管制度加快建立。

  深化卫生健康领域“放管服”改革,逐步健全医疗卫生行业综合监管制度,建立部际联系机制,完善协调机制和督察机制。监管力度不断加强,完善综合监管“双随机、一公开”机制,2018年“双随机”抽查30.8万家单位,抽查比例达到1在线炸金花0%。打击欺诈骗保工作有力推进,出台欺诈骗取医保基金行为举报奖励暂行办法,逐步实现医保智能监控。药品全流程监管持续强化,推动药品监管全品种、全过程覆盖,抓好药品抽验和不良反应监测,保证安全有效。医药领域价格监管和反垄断执法持续深化,2018年查处医药领域价格违法案件4030件,对20种价格涨幅较大、社会反映强烈的原料药开展核查。涉医违法犯罪联合惩戒制度建立完善,对破坏、扰乱医院正常诊疗秩序的涉医违法犯罪活动,跨部门实施联合惩戒。

  六是优质高效医疗卫生服务体系正在建立。

  医疗卫生资源布局逐步改善,实施全民健康保障工程建设规划,重点支持县级医院、妇幼保健机构和专业公共卫生机构建设。公共卫生工作逐步推进,2018年国家基本公共卫生服务经费人均补助标准提高至55元,实施重大公共卫生服务项目,推进慢性病防治结合。健康产业和社会办医加快发展,推动医疗旅游先行区、健康产业创新示范区建设,优化社会办医疗机构跨部门审批,2018年民营医院总数达到2.1万家、占医院总数63.5%。“互联网+医疗健康”加快发展,推进全民健康信息平台建设,2018年全国4000余家二级以上医院普四川麻将玩法遍提供预约诊疗、检验检测结果查询、移动支付等线上服务。中医药传承创新工作稳步实施,加强中医重点专科体系建设,实行中医诊所备案管理,全国共计备案中医诊所8404个。医养结合工作稳步推进,开展全国养老院服务质量建设专项行动,提升医养结合机构医疗卫生服务质量。医学人才培养力度持续加强,改革完善全科医生培养与使用激励机制,2018年新招收培养全科医生4万余人,为中西部乡镇卫生院招收6483名本科定向医学生,每万人口全科医生2.22人。

  总的看,医改成效持续显现,看病难、看病贵问题得到有效缓解,超过80%的居民15分钟内能够达到最近的医疗点,2018年个人卫生支出占卫生总费用比重下降至28.7%,居民健康水平不断提高,人均预期寿命从解放前的35岁左右提高至2018年的77岁,孕产妇死亡率从1991年的80/10万下降至2018年的18.3/10万,婴儿死亡率从1991年的50.2‰下降至2018年的6.1‰,主要健康指标总体上优于中高收入国家平均水平。

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  中国拥有世界20%的人口,却同时也有全球一半的肝癌患者!肝癌,已成为具有我国特色的癌种之一,这其中最主要的原因,即为乙肝病毒(HBV)感染!与此同时,因HBV感染而导致的肝硬化,同样也是因HBV感染而死亡的主要疾病!基于此,HBV治疗药物亟待开发!但现实中凉凉的却是,国外那些大型跨国制药公司并不以此为研发热点...我们自己的问题,也许终将由我们自己解决!

  1、HBV流行病学基础

  2010年,全球HBV感染致78.6万人死亡,其中34.1万人死于肝癌(发达国家约1/4的肝癌源于HBV;发展中国家比例为60%;我国比例近于90%!)、31.2万人死于肝硬化。

  2015年全球HBV感染人数近于2.57亿,约89万人口因HBV感染而死亡;我国受其影响非常严重,国内乙肝病毒感染者约9000万。

  

  图1:全球HBV发病率分布

  (1965~2013数据统计~亚太地区及撒哈拉以南地区发病率较高)

  2、HBV病毒基础

  HBV的病毒结构基础奠定了难以治愈的基调,即~“小”且难以被彻底清除!

  HBV是一种DNA病毒,病毒颗粒(也称Dane颗粒)直径约42nm,包括外壳和核心两部分;外壳由脂质双层和蛋白质组成的囊膜。脂质双层内含有S、前S1和前S2抗原,它们又共同构成了外壳上的大、中、小3种蛋白形式,统称为HBV表面抗原(HbsAg)。

  HBV核心颗粒直径约为28nm,核心颗粒的表面是病毒的衣壳,由HBV的核心抗原(HBcAg)组成。

  HBV的基因组(HBV-DNA)位于核心颗粒中心部位,由双链不完全环形结构的DNA组成,约含3.2k个核苷酸。HBV-DNA两个链的长度不同,其中较长的为负链,长度恒定,5'端与DNA聚合酶相连;较短的链为正链,长度可变,5'端含有寡核糖核苷酸。

  

  图2:乙肝病毒结构基础

  3、HBV复制机制基础

  目前,公认的HBV复制机制如下:病毒首先利用其表面有关蛋白与肝细胞受体结合并进入细胞,脱去衣壳,病毒DNA进入肝细胞核;此过程中,前S1蛋白被认为是关键蛋白。

  进入细胞核的正链DNA在DNA聚合酶的作用下,以负链为模版,延长修补成完整状态并形成共价闭环双股DNA(cccDNA,高度稳定/可长期存在于肝细胞内)。

  在细胞RNA聚合酶的催化下,cccDNA以负链DNA为模板转录成3个短的信使RNA和1个长的前基因组RNA。除编码合成核心抗原、e抗原、DNA聚合酶和3种表面抗原外,前基因组RNA还具有一个重要功能,即作为病毒逆转录复制的模板。前基因组RNA和DNA聚合酶被核心抗原多肽二聚体包裹形成未成熟的核壳体,在DNA聚合酶的作用下,以前基因组RNA为模版,逆转录为负链DNA,然后再以负链DNA为模板合成正链DNA。最后含有双链DNA的核心颗粒在细胞浆中裹上外衣壳,成为成熟的病毒体,从肝细胞浆释放至肝细胞外。

  

  图3:HBV复制周期和治疗靶点

  4、HBV药物治疗策略

  目前国际乙肝病毒专业管理部门推荐的第三代乙肝一线治疗药物为PEG-IFN-α2a、恩替卡韦和替诺福韦酯。

  干扰素抗病毒具有广谱性,但它对细胞抗病毒作用是间接的,而且是非特异性的。干扰素通过抗病毒蛋白质来抑制病毒蛋白质的合成而发挥抑制病毒增殖的作用,而对病毒本身没有直接抑制或杀灭作用。干扰素治疗效果持久并且有较高的病毒表面抗原清除率,但其应答率低且副作用大,例如有流行性感冒症状出现、易疲劳、嗜中性白血球减少症、血小板减少症和精神不振。

  核苷类似物,在病毒复制的过程中竞争性地结合在DNA上,且由于缺少一个羟基,核苷类似物不可能与下一个核苷酸形成共价键,从而使链合成终止。缺点是疗程漫长,需要终身治疗,因为核苷类似物是在胞质环境中抑制乙肝病毒复制,对核内cccDNA没有影响。另一方面乙肝病毒聚合酶在病毒复制时有错误倾向,长期服用此类药物易积累耐药抗性,副作用也相应增加,并且一旦停止给药,病毒容易反弹。

  5、HBV已上市药物

  进一步通过查询数据:当前针对HBV开发的药物,已上市的生物药数量明显多于化学药物,但主要是围绕干扰素和疫苗在做扩展,化学药虽然上市数量不多,但却占据该领域极高的用药比例,主要上市化药见下表。

  表1:用于乙肝治疗的已上市化学药物统计

  

  6、HBV代表药物介绍

  干扰素

  干扰素是由人体细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的糖蛋白,分三型——IFN-α、IFN-β、IFN-γ,其中起抗病毒作用的为IFN-α。

  干扰素的抗病毒作用主要是通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合,诱生多种抗病毒蛋白,从而阻碍病毒核酸及蛋白的合成来抑制病毒复制,同时干扰素还可以增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的活力,增强抗病毒能力。相对而言,干扰素对HBeAg阳性的慢性乙肝患者的疗效更明显。

  缺点:当药物处于谷浓度时会出现病毒水平的反跳现象;而当药物达峰浓度时常常会出现发热、肌痛、寒战、头晕和头痛等不良反应。

  恩替卡韦

  

  适用于病毒复制活跃、ALT持续升高或有肝脏组织学显示活动性病变的成人慢性乙型肝炎患者,能抑制拉米夫定耐药株的复制。引起恩替卡韦耐药需要3个以上基因位点同时发生变异,因而具有高耐药基因屏障的特性,核苷类药物初治患者耐药性极低。

  但是恩替卡韦在治疗过程中较少出现乙肝病毒e抗原和e抗体的血清学转换致使疗程漫长,停药时间难以确定。另外该药在进行动物试验研究过程中发现有一定的隐患,也使得部分医生和患者使用起来有后顾之忧。

  替诺福韦艾拉酚胺

  

  替诺福韦艾拉酚胺进入肝细胞后,水解关键酶是CES1,而肝脏中高表达CES1,所以TAF对抗HBV的治疗具有一定的靶向作用。为口服前药,具有胃肠道吸收快、不易被首过消除和细胞内快速裂解成药理活性代谢物、具有靶向作用等特点。TAF引起的不良反应主要包括上呼吸道感染、头痛、恶心、腹泻、胀气、便秘、失眠和咳嗽,且均为轻度或中度。

  7、HBV国内药物开发情况

  再进一步查询,国内针对HBV适应症的新药开发,已上市药物3个,分别为百赛诺、聚乙二醇干扰素、乐复能;而更加值得关注的为,进入III期临床的品种5个(如豪森的HS-10234)、II期品种9个(如东阳光的莫非赛定、)、I期品种22个,化药比例在50%以上。

  HS-10234(III期)

  HS-10234,由江苏豪森研发的非核苷类逆转录酶抑制剂,拟用于治疗HIV和HBV感染;2018年12月,评价HS-10234片治疗慢性乙型肝炎的安全性和有效性研究的III期临床研究在中国开始。

  甲磺酸莫非赛定(II期)

  甲磺酸莫非赛定,是以干扰HBV核心颗粒组装为作用机制的二氢嘧啶类抗病毒新药,是东阳光在德国拜耳BAY4109的基础上进行改进,消除毒副作用提高耐受性而研发的,目前处于临床II期,用于治疗HBV感染。

  8、小结

  在查询HBV研究进展时发现,研究的热情度还是有的,但大型制药公司涉猎相对极少!国内对于HBV治疗药物的开发,虽然一些不错的企业在做,但远不如对于肝癌领域药物开发的热情度!故,HBV治愈药物的发现,还会有很长的路要走。

  参考:

  1. WHO.Weekl yepid emiological record. 7 JULY 2017,92th YEAR/No27,2017,92,369–392.

  2. Drugs in the Pipeline for HBV. 2019. doi.org/10.1016/j.cld.2019.04.006.

  3. Chapter1-Viral Hepatitis: Historical Perspective, Etiology, Epidemiology, and Pathophysiology. 2018. doi.org/10.1016/B978-0-12-813330-9.00001-6.

  4. The Effects of Hepatic Steatosis on the Natural History of HBV Infection.

  doi.org/10.1016/j.cld.2019.05.001

  5. 抗乙肝病毒药物研究新进展.病毒学报. 2016.9

  6. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

  7. Pharmacodia数据库

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  按照党中央、国务院决策部署,为扩大国家组织药品集中采购和使用试点(下称“4+7”试点)改革效应,9月24日,在国家医保局等部门指导下,参与扩围的26个省份在上海开展联合招采,产生了拟中选结果。25个“4+7”试点药品扩围采购全部成功,价格都降低到不高于“4+7”试点中选价格的水平,群众用药费用负担将大幅度降低。拟中选结果公示一周后正式发布。

  今年9月1日,上海市医药集中招标采购事务管理所及其阳光采购平台挂出《联盟地区药品集中采购文件》。该文件提出,在国家组织药品集中采购和使用试点城市(以下简称4+7城市)及已跟进落实省份执行集中采购结果的基础上,国家组织相关地区形成联盟,依法合规开展跨区域联盟药品集中带量采购。联盟地区包括山西、内蒙古、辽宁、吉林、黑龙江、江苏、浙江、安徽、江西、山东、河南、湖北、湖南、广东、广西、海南、四川、贵州、云南、西藏、陕西、甘肃、青海、宁夏、新疆(含新疆生产建设兵团),联盟地区4+7城市除外。

  本次联盟采购共涉及77家企业。产生拟中选企业45家,拟中选产品60个。与联盟地区2018年最低采购价相比,拟中选价平均降幅为59%;与“4+7”试点中选价格水平相比,平均降幅为25%。

  国家医保局相关部门负责人表示,“4+7”试点自今年4月1日全面落地以来,总体进展顺利,群众受益效果显著。试点扩围坚持“国家组织、联盟采购、平台操作”的总体思路和工作机制;坚持带量采购、招采合一、确保使用;坚持高质量标准,将通过质量一致性评价作为仿制药入围的条件。同时,完善中选规则,增加中选企业数量,引导企业有序竞争,确保试点长期稳定实施。下一步,各地将重点抓好中选结果的落地实施,确保年底前患者享受到质优价廉的中选品种。

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  上海市政府近日发布《上海市新一轮服务业扩大开放若干措施》,第6条明确提出:推进医疗科技领域的项目合作和取消外资准入限制,争取允许外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用。

  这并非上海首次鼓励细胞治疗、干细胞治疗和基因检测等产品的开发。2018年7月,上海市政府发文,明确提出要推动新型个体化生物治疗产品标准化规范化应用,打造免疫细胞治疗、干细胞治疗和基因检测产业集群;支持医疗机构开展基因检测服务,把临床需求确切、成本效益高的基因检测项目纳入医保支付目录。

  “从基因检测到基因诊断与治疗,说明伴随基因技术的发展,包括决策层面在内,对基因技术的认识越来越深入。”上海某生物公司首席执行官李怡平认为,允许外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用,会带来与之相关的人才、经验。从长远来讲,病人将最终受益,也将有利于整个国家生物技术蓬勃发展。

  那么,基因治疗的原理是什么?与常规治疗方法相比有何不同?它是否预示着新医学革命的到来?

  经历螺旋式发展后逐渐走出困境

  何为基因治疗?李怡平解释,简单地说,是将外源性的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞,以纠正基因的缺陷,从而达到治疗疾病目的的生物医学技术。

  与一般意义上的疾病治疗方法不同,基因治疗针对的是疾病的根源——异常突变的基因本身。

  基因治疗的靶细胞主要分为两大类:体细胞和生殖细胞。生殖细胞的基因治疗涉及问题较多,技术也较复杂。如今开展的基因治疗只限于体细胞。所谓体细胞基因治疗,是将正常基因转移到体细胞,使之表达基因产物,以达到治疗目的。这种方法的理想措施是将外源正常基因导入靶体细胞内特定基因,用健康的基因精准替换异常的基因,使其发挥治疗作用。

  基因治疗的概念最早可以追溯到1963年,经历了螺旋式发展过程,进入21世纪以来,开始逐渐走出困境。

  李怡平告诉科技日报记者,在目前体细胞基因治疗中,最热的是CAR-T细胞疗法。“这是全球近5年迅速发展的技术之一,也是目前最前沿的生物科学技术。”

  CAR-T细胞疗法,全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。与传统的手术、放射、药物等经典肿瘤治疗手段相比,其特殊之处在于利用患者自身免疫系统治疗,而非利用外来药物攻击癌细胞。

  在CAR-T细胞疗法中,专业人员从患者血液内分离出部分T细胞后,通过基因技术等对T细胞实行改造,使其能够特异性识别肿瘤细胞抗原的CAR-T细胞,并将信号传入胞内激活T细胞,让T细胞扩增并靶向杀伤肿瘤细胞的作用。CAR-T细胞经体外扩增,再被回输到患者体内,实现精准打击。

  “形象地说,是通过基因改造后,给T细胞装了个‘核弹头’,专门识别肿瘤细胞。”李怡平说,理论上,只要找到合适靶点,该疗法对大部分类型癌症都有效,并可对癌细胞的变化迅速作出反应。

  2012年4月,美国女孩艾米丽(Emily)在经历急性淋巴性白血病两次复发后,命悬一线。但她的父母并没有放弃,找到了费城儿童医院,加入了诺华的一个Ⅰ期临床项目(CTL019),并成为第一个细胞免疫疗法治愈的白血病患儿。

  据媒体报道,为她治疗的宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任卡尔·朱恩博士曾表示:“当时我们非常怀疑培养的T细胞能否对抗她体内的白血病癌细胞。”但治疗至今,艾米丽体内已经持续未检测到癌细胞了。

  从绝望到希望,在接受了CAR-T细胞治疗之后,艾米丽重获新生,她的一家也成为明星。

  需要更多拥有专业背景的转化人才

  近几年,基因疗法越来越热,并被不少人认为给传统治疗手段无法触及的疾病提供了新选择。

  自2016年以来,欧盟和美国药监部门已经批准了6款基因疗法产品,其中包括治疗B细胞血癌的两款CAR-T细胞疗法,和4款治疗严重单基因遗传病的基因疗法。如今,超过800种细胞和基因疗法项目处于临床开发阶段。

  据美国临床试验数据库网站的资料显示,全球现有至少200个与CAR-T疗法相关的临床研究项目,其中不乏辉瑞、诺华、罗氏等全球知名制药公司的身影。相关咨询机构预计,2019年至2028年间市场规模将呈指数增长,复合年增长率为46.1%,未来的市场空间预计在350亿美元到1000亿美元之间。

  与这种研发热度相对应的是,我国相关监管部门也出台各项政策鼓励和支持这类产品的开发。

  “美国约有20个实验室在最前沿领域进行富有创造性的研发,在我国这样水平的实验室可能只有1—2个,大部分实验室开展的多是重复性研发。”李怡平认为,与国外相比,国内外在实验室层面的探索性差异并不太大,二者的最大差距体现在产业化。“产业化最重要的体现是结果能重复,这需要投入大量资源。国外经历了化学药物开发过程,愿意花大量的资金用于成果转化,开展毒性、动物实验、工艺开发等方面的验证。国外多是工业界懂细胞知识的转化人才,我国更多的是教授博士后在从事这项工作。”

  现有税则影响生物医药研发用品进口

  但CAR-T细胞治疗也并非完美,病人接受CAR-T细胞治疗面临一个巨大的临床风险——细胞因子风暴,也叫细胞因子释放综合征。临床表现是病人高烧不退,如果不控制好,极有可能救不过来。正因如此,CAR-T的最后关键一步是严密监护病人。

  李怡平告诉记者,个性化疗法中,一个患者即为一个生产批次,目前公司虽然生产的批次号不算多,每月最多十几个患者的批次,却投入了三四百万美元做信息管理系统,这亦是为商业化生产后的软件对接奠定基础。

  “鲜有几个公司愿意这么投。”李怡平同时强调,“做药的要有敬畏心理,要有科学的态度。风险和获益应该有个考量和比较,不能只有受益没有风险,一定要掌握好度。创新有风险但如何把控好,这也体现了管理者的智慧。”

  为包含基因治疗在内的整个生物医药产业营造优良的生态环境,上海市在创新措施第24条提出:将探索建立生物医药企业研发用生物材料便捷通关常态工作机制,采用综合评估方式分类管理,制定研发用生物材料便捷通关措施,帮助企业解决研发用生物材料的涉证通关问题,提升生物材料的通关便利化水平。

  对此,上海科创中心海关关长詹庆华说,上海海关已在多方面做好准备,并在张江跨境科创监管服务中心设立了全国首个促进科创中心建设的专门机构。但我国税则中没有将科创研发进口生物医药特殊物品与一般贸易进口生物医药特殊物品加以区分,影响生物医药研发企业研发用物品的进口通关。他呼吁,国务院税则委员会应推进研发用物品的简化归类,并借鉴国际先进做法,在确保国门生物安全的前提下,尽快形成协同创新机制,明确职责界限,优化前置审批,强化后续监管,进一步提升通关效能,共同打造优良的营商环境。

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  从20世纪40年代第一批联合用药获批以来,联合用药的获批数量一直处于高速增长中。非肿瘤领域疾病的联合治疗药物在近20年时间里获批了100余种。在肿瘤治疗领域,获批的联合用药外加超说明书用药,药物联用方案更是种类繁多。

  肿瘤领域的联合用药跟新药的研发进展息息相关。在靶向药出现之前,业内热衷于第一代化疗药的联用;靶向药出现后,业内开始探索靶向药的联用;随着生物药的兴起,免疫治疗起步,制药界快速进入PD-1/PD-L1的时代。Cl inical Tr ial(美国临床试验数据库)有关肿瘤领域的临床试验信息显示,目前基本处于化疗药、靶向药与PD-1/PD-L1抗体组合的状态,几类药品的竞争赛道十分拥挤。

  以肿瘤免疫疗法为例,在美国进行的2000多个肿瘤免疫疗法的临床试验中,90%以上都是研究PD-1/PD-L1抗体与其他疗法的组合。笔者对联合用药的优势并不否认,并且认为联合用药是未来肿瘤治疗的策略之一,但并不支持缺乏根据的盲目联用。

  小型生物技术企业在创业初期受到资源束缚,由于资金和时间等因素所限,其不能对所有可能的药物组合进行临床试验。但是,如果对联合用药背后的分子机制研究得不清楚,所制定的联合用药策略就缺乏科学性。就制定高效的联合用药策略来说,笔者认为应从以下三方面着手研究。

  利用新机理 新旧药物结合提药效

  由于科学研究的局限性,药物对人体的作用机理很难一下子全部搞清楚,即使已在临床上使用多年,药物与人体新的作用机理仍会源源不断地被科学家发掘出来。

  Azacit idine(阿扎胞苷)是一种去甲基化抗肿瘤药物,可影响细胞分化、基因表达和DNA的合成与代谢,从而产生细胞毒性,导致细胞快速分裂死亡。Azacit idine于2004年5月被美国FDA批准用于治疗MDS(骨髓增生异常综合征)。2012年,科学家发现Azacitidine可促进癌细胞过度表达多种蛋白,其中包含一种叫做Cal r eticul in的蛋白,该蛋白位于癌细胞表面,可向免疫细胞发出“吃我”的信号。

  美国公司For ty Seven很快抓住了这个机会。该公司研究成果显示,巨噬细胞在人体先天免疫系统中扮演着关键作用,它们可识别癌细胞发出的“来吃我”的信号并吞噬它们。Forty Seven由此开发出主打产品——CD47抗体。肿瘤细胞上高表达的CD47能向巨噬细胞传递“别吃我”的信号,从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。CD47单抗是癌细胞表面的负向免疫检查点,能抑制CD47所释放的“别吃我”信号。

  一个“刹车”,一个“油门”,CD47抗体+阿扎胞苷的联合用药策略由此产生。临床前数据和临床数据双重验证的结果显示,该联用策略非常有吸引力。

  协调上下游通路 联手改善耐药性

  不久前,辉瑞宣布以48美元/股的价格收购Array生物制药,交易的总价值约为114亿美元。

  MEK和BRAF是MAPK信号通路(RASRAF-MEK-ERK)中的关键蛋白激酶。研究表明,上述通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在多种癌症(如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌等)中,这一信号通路中的蛋白质被证实被异常激活。针对BRAF-MEK的抑制来开发药物联用方案并取得成果的主要有三家企业——罗氏、诺华和Array。

  今年6月,FDA批准了Array的BRAF+MEK的药物联用方案,用于一种不可切除或转移性黑色素瘤的治疗,这种黑色素瘤已被FDA批准的一种检测方法证实存在BRAF V600E或BRAF V600K突变。

  针对BRAF V600E/K突变的黑色素瘤,MAPK通路上第一个获批的是针对上游靶点BRAF的抑制剂——罗氏的Vemur af enib(维罗非尼),第二个是诺华的Dabraf enib(达拉非尼)。但临床结果显示,BRAF单药耐药很快产生,MAPK被重新激活。

  除耐药问题外,科学家们还发现,BRAF抑制剂是个“两面派”:它一方面对突变型的BRAF起到抑制作用,即抑制肿瘤的生长;另一方面却可激活野生型的BRAF,促进二聚作用,进而激活正常组织中的MAPK通路,这会导致严重的毒性作用,引发继发性鳞状细胞皮肤癌和其他皮肤毒性反应。

  很快,罗氏和诺华想到了药物联用策略。他们在MAPK通路上同时靶向BRAF和MEK靶点,改善原有治疗方案中的矛盾毒性效应。临床试验证明,相比单药,联合用药可提高疗效。罗氏和诺华的BRAF+MEK联用方案先后获批。罗氏的联用方案(于2015年获批)可将产生耐药性的时间从7个月延长到12个月。

  Arr ay直接采用BRAF+MEK的药物联用策略。2018年6月,FDA批准Encor af enib和Binimetinib联合用于患有BRAF V600E/K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者,这是第三个获批的BRAF-MEK抑制剂。

  打造技术平台 吸引合作研发

  大型药企热衷于药物联用方案的开发,在它们看来,这是守住“疆土”并拓展商业版图的有效方法。例如,阿斯利康利用其获批的PD-L1单抗Dur val umab(度伐单抗)、CTLA4单抗Tremel imumab(替西木单抗)、EGFR抑制剂Osimer tinib(奥希替尼)和PARP抑制剂Ol apar ib(奥拉帕利)等众多明星药物,开发了100多个与PD-L1抗体联用的方案。

  一些生物制药公司打造的药物创新平台也吸引着大型药企与其合作,进行药物联用方案的研发。

  Nektar Ther apeut i cs是总部位于美国旧金山的一家生物制药公司,致力于研发具有新给药途径的智能药物。该公司拥有先进的聚合物药物改造平台,通过仔细选择聚合物的结构、组成和大小,并通过确定连接剂分子的正确位置和化学成分,塑造聚合物药物偶联物的行为。聚合物组分在不影响靶受体生物学行为的前提下,影响复合分子的PK(浓度依赖性)、生物分布和选择性。

  2018年的ASCO(美国临床肿瘤学会)年会上,Nektar发布了新型抗癌药NKTR-214。该药物和PD-1抗体联用,可大幅度提高PD-1抗体的有效率,给癌症患者带来新的希望。

  NKTR-214源于一个20多年前就被使用的抗癌药——白细胞介素-2(IL-2)。IL-2是最早的免疫治疗药物,由于其临床使用剂量很高,因而副作用很大。另外,IL-2是一种可以刺激CD8+T细胞、NK细胞(自然杀伤细胞)增殖的细胞生长因子,当活化的CD8+T细胞或NK细胞进入肿瘤后,会发送IL-2召集更多的免疫细胞攻击肿瘤。但是,IL-2除了刺激杀伤性的免疫细胞增殖,还会刺激调节性T细胞增殖,进而抑制免疫反应,中和抗肿瘤免疫效应。

  如何才能只刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖而不刺激调节性T细胞增殖呢?通过借助技术平台,NKTR-214成功实现了这一功能。

  Nekt ar先将IL-2分子上添加6个聚乙二醇(PEG)修饰,形成了无活性的药物,在给肿瘤患者注射后,这6个PEG修饰会逐渐脱落,从而形成有活性的2-PEG和1-PEG形式的IL-2。2-PEG 形式的IL-2可与CD8+T细胞和NK细胞表面的受体结合,刺激免疫细胞增殖;1-PEG形式的IL-2不与调节性T细胞的增殖受体结合,因而不会刺激调节性T细胞增殖。

  Nektar的NKTR-214与BMS的Nivol umab(纳武单抗)在两家公司的推动下进行了一系列联用试验,并取得了令人满意的结果。

  在2018年初举行的第36届摩根大通医疗会议上,Nekt ar公布了多项极具潜力的药物研发进展及未来的联用策略。一个月内,该公司股价飙升了40%。

  对生物制药技术来说,药物联用应该是“锦上添花”,只有当本身效果优异的分子与其他分子组合时,临床成功率才能提高。

  (作者单位:优选资本)

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  北京市希思科临床肿瘤学研究基金会(CSCO基金会)与默沙东中国,9月20日在厦门举行的“第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会”上共同宣布,正式启动希思科—默沙东肿瘤研究基金(CSCO—默沙东基金),用于支持和鼓励中国临床医生开展肿瘤相关的临床研究及转化医学研究,以提高科研和临床水平,帮助患者提升生存获益。

  CSCO基金会创立于2005年4月,由北京市科学技术协会主管,主要致力于开展临床肿瘤学的继续教育,促进学术交流和协作研究,推动我国临床肿瘤学事业的蓬勃发展。总部位于美国新泽西州的默沙东创建一个多世纪以来,为攻克许多疑难病为全球提供了多种新药和疫苗。

  国家癌症中心最新发布的癌症统计数据显示,我国每年恶性肿瘤新发病例数392.9万例,死亡病例233.8万例,发病率和死亡率呈现逐年上升趋势。日前,国务院印发《国务院关于实施健康中国行动的意见》,实施癌症防治行动,从个人、社会和政府层面协同推进,共同抗击癌症,共建共享美好健康生活。CSCO—默沙东基金将主要用于资助肿瘤免疫治疗及靶向治疗在肺癌、肝癌、消化道肿瘤以及黑色素瘤领域的临床研究及相关转化研究,接受资助的科学研究都须在中国境内进行。

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  神经内分泌瘤(NET)是起源于神经内分泌细胞的一种肿瘤,按照是否起源于胰腺,神经内分泌瘤通常分为胰腺神经内分泌瘤和非胰腺神经内分泌瘤(ep-NET)。据估计,我国约有49万NET患者,仅2018年就约新增65600例。

  北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授在9月20日厦门举行的“索凡替尼在神经内分泌肿瘤的治疗进展卫星会”上说,“目前唯一可用于ep-NET的靶向药物依维莫司仅在美国获批,中国患者仍然面临着靶向药物匮乏的尴尬处境。兼具抑制肿瘤血管生成和免疫调节作用的索凡替尼在III期试验中取得的成果,有望引领该疾病领域靶向治疗新的发展方向,为我国神经内分泌瘤治疗困境带来新的转机。”

  今年6月,和记黄埔医药宣布索凡替尼以ep-NET为适应症的中国III期注册性临床试验SANET-ep,在预设的中期分析中达到了主要研究终点,研究提前获得成功。解放军总医院第五医学中心、北京大学肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心等国内24家医学机构参与了SANET-ep研究。

  在早期的I期、II期研究中,索凡替尼已经针对ep-NET和胰腺NET均显示出了良好的疗效和安全性,为III期研究的成功奠定了基础。此次提前获得成功的III期SANET-ep研究作为双盲、多中心、安慰剂对照的注册性研究,研究结果的证据等级更高,为索凡替尼的有效性和安全性提供了更有说服力、更完整的证据支持。该研究也是全球首个针对中国NET患者的III期注册性研究,SANET-ep研究的完整数据将在9月29日欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上首次向全球公布。

  索凡替尼III期临床研究主要研究者,解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任徐建明教授说,ep-NET一直被认为是疑难杂症,误诊、漏诊率高。近十年来,学术界对NET的其生物学特性、好发部位、转移模式的了解也愈加完善,诊断率不断提高,但能选择的治疗药物也非常有限,尤其对于中国ep-NET患者来说尚无获批的靶向治疗药物,临床需求迫切。SANET-ep研究提前获得成功,有望填补中国ep-NET靶向治疗药物的空白,为中国ep-NET患者带来安全有效的治疗选择。

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  神经病理痛是由外周神经受损或病变导致的慢性疼痛,有带状疱疹后神经痛、糖尿病性外周神经痛、化疗引起的外周神经痛、术后外周神经痛等代表病症。流行病学数据显示,总体人群神经病理痛发病率达到了8%左右。一直以来,类似的神经痛折磨着大多数病人。在我国老年人中,慢性疼痛发病率约为49.8%。在癌症患者中癌痛发病率一般大于50%。作为治疗神经病理痛用的最多的非阿片类药物普瑞巴林近5年的全球年均销售额为50亿美元左右,但治疗效果有限,近一半的患者用药后得不到有效的疼痛缓解。

  2019年9月2日,在张江实验室脑与智能科技研究院(脑智院)/上海脑科学与类脑研究中心(脑中心)的“新型镇痛药物研发进展报告会”上,中国科学院院士张旭和上海赛默罗生物科技有限公司CEO李帅博士联合宣布:一款具有全新机制、可治疗神经病理痛的非阿片类候选药物SR419在上海宣布进入临床试验。

  张旭院士通过近30年对慢性痛的基础研究,发现了慢性痛的药靶及其生物学机理。而李帅和其团队基于张旭院士的基础研究,建立了国内首家完整的神经药物研发平台,设计合成了数千个创新化合物,其中药物SR419能抑制神经损伤导致的慢性疼痛,同时该类药物特异作用于疼痛发生部位,不需通过血脑屏障,减少了很多潜在的中枢神经副作用,可用于治疗神经病理性痛和癌性痛,从而替代阿片类药物。临床前数据显示SR419具有药效强及无中枢副作用的潜在优势,有望成为针对特定靶点的全球首个镇痛药物。

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  9月22日,众生药业发布公告称,近日,公司收到哥伦比亚工业和商业监督局颁发的专利证书。

  

  专利名称:DERIVADOS QUINOLINA COMO INHIBIDORES SMO(作为 SMO抑制剂的喹啉衍生物)。

  该专利是众生药业用于治疗小细胞肺癌、胃癌、食管癌等恶性肿瘤的创新药物 ZSP1602 项目的化合物专利,属于该项目的核心专利。该专利项目 ZSP1602 的 “化学1类新药 ZSP1602 治疗晚期恶性肿瘤的 I/II 期临床研究”专项课题已被列入国家“重大新药创制”科技重大专项,ZSP1602 项目进展顺利,目前正开展 I 期临床试验。

  ZSP1602 项目化合物核心专利目前已获得包括美国、新西兰、加拿大、新加坡、日本、韩国、以色列、南非、中国、澳大利亚、哥伦比亚等国的专利授权, ZSP1602 项目的全球知识产权保护体系逐渐完善。

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  1、什么是抑郁症?

  抑郁症是一种比许多人想象的更为普遍的全球性精神疾病。据世界卫生组织2017年发表的报告显示,全球已有超过3亿名抑郁症患者,在2005年至2015年间,这一数字增长了18%以上。

  抑郁症患者的精神状态一般会出现以下异常:心境低落、思维迟缓、意志活动减退、认知功能损害、躯体症状等都是抑郁症的常见症状。抑郁症导致患者在工作中以及在学校和家中表现不佳,严重时,甚至导致患者自杀。

  2、全球有多少人正在被抑郁症困扰?

  世界卫生组织(WHO)公布的最新统计数据[1▲▼,2]显示,全球抑郁症总患病人数约为3.22亿,全球抑郁症患者人口占比估计为4.4%,其中,女性患者多于男性(分别为5.1%和3.6%)。在这些患者中,有近一半生活在东南亚地区和西太平洋地区,包括印度和中国(如图1)。

  

  图1 全球抑郁症患者人数地域分布

  (数据来源:WHO)

  此外,一项针对全球抑郁症发病率研究数据[3]显示,在中东、北非、撒哈拉以南非洲、东欧和加勒比地区,有超过5%的人口患有抑郁症(图3)。而东亚地区的抑郁症患病率最低,其次是澳大利亚/新西兰和东南亚。抑郁症患病最为严重的的国家是阿富汗,有超过五分之一的人患有抑郁症。

  

  图3 全球抑郁症发病率分布图

  (图片来源:Dewey, 2013)

  3、全球抗抑郁症药物市场现状

  根据IMS市场数据,2018年全球抗抑郁药市场销售77.55亿。在全球TOP10品牌中,武田和灵北联合开发的氢溴酸伏硫西汀(商品名Brintellix?/Trintellix?)以8.3亿元销售额位居榜首。其次为大冢和灵北联合开发的Brexpiprazole(商品名Rexulti?)、BAUSCH HEALTH的氢溴酸安非他酮(商品名Aplenzin?)、大冢制药的阿立哌唑(商品名Abilify?)等。

  4、中国人的抑郁症是否更加严重?

  根据WHO公布的最新统计数据[1],中国抑郁症患病率为4.2%,保守估计中国抑郁症患病人群目前已超过5800万。中国心理健康调查(China Mental Health Survey)在全国范围内展开一项精神障碍的患病率和服务使用情况的调查[4],分析其在中国的社会和心理风险因素或相关因素。在2013年7月22日至2015年3月5日期间,一共32,552名受访者完成了调查。

  从性别看,女性患者占比高于男性(4.2% vs. 3.0%),且重度抑郁症(MDD)患者中女性占比2.5%,男性占比1.7%。

  从患病年龄看,抑郁症主要发生于成年人中。50-64岁和65岁以上的人群中,抑郁症患病率占比分别为4.1%和3.8%,高于18-34岁和35-49岁人群(分别为3.6%和3.2%)。

  另一项针对60岁以上老年抑郁症患者的研究数据[5]显示,我国老年人抑郁症的总体患病率为22.7%,且女性老年患者略高于男性(24.2% vs. 19.4%)。该项研究也显示西部地区老年人抑郁症患病率(30.5%)略高于东部地区(19.5%)。

  此外,从患者人群的地域分布看,不同地区的患者人数也存在明显的差异。一项针对中国成年人抑郁症的调查研究数据[6]显示,除内蒙、新疆等地无数据外,陕西、甘肃、福建等地区的重度抑郁患者占比最高,江苏、上海等地重度抑郁患者占比相对较少(如图5)。此外,该研究数据还显示,四川地区患有抑郁症状的人群占比较高,而山东、江苏和黑龙江等地患有抑郁症状的人群占比相对较低。

  

  图5 中国重度抑郁症(MDD)患者的地理分布简图

  图片来源:Xuezheng Qin, 2016

  在江苏省进行的一项慢性病和行为危险因素调查(2010)数据[7]显示,江苏省普通成年人抑郁患病率仅为0.56%(男性为0.54%,女性为0.58%,P=0.418),重度抑郁患病率为0.22%,远低于全国平均水平。

  5、中国抗抑郁症药物市场现状

  近年来随着中国抑郁症患者的不断增加,我国抗抑郁药市场规模逐年增容。根据公开数据分析,2013年-2018年我国抗抑郁药市场销售从41亿元增长至87亿元,今年预计将超过95亿元。

  在全国整体抗抑郁药市场中,医院用药占93%以上,其中进口药占约58%,灵北、辉瑞、礼来贡献了大部分销售额。在国内抗抑郁药销售排名TOP10中,灵北、辉瑞和山东京卫制药占据前三甲。此外,在TOP10中,国内药企已占据半数:除了山东京卫制药外,还包括华海药业、康弘药业、四川科伦、上药中西制药等四家药企。可见,国产抗抑郁药市场仍有很大提升空间。

  小结

  2018年全球抗抑郁药市场销售额为77.55亿。在TOP10品牌中,武田和灵北联合开发的氢溴酸伏硫西汀(商品名Brintellix?/Trintellix?)以8.3亿元销售额位居榜首。

  中国抑郁症患病率为4.2%,保守估计目前患病人群已超过5800万。陕西、甘肃、福建等地区的重度抑郁患者占比最高。而山东、江苏和黑龙江等地患有抑郁症状的人群占比相对较低。需要注意的是,中国60岁以上老年人抑郁症患病率高达22.7%,其中90%以上的患者没有得到及时、正规的治疗。抑郁症已经成为威胁老年人健康的“隐形杀手”。

  2013年-2018年中国抗抑郁药市场销售从41亿元增长至87亿元,今年预计将超过95亿元。在TOP10抗抑郁药品种中,进口药企占有优势,国产抗抑郁药市场仍有很大提升空间。

  参考文献:

  1. World Health Organization. Depression and other common mental disorders[J]. Global health estimates, 2017.

  2. WHO Depression website: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/depression

  3. Dewey C. A stunning map of depression rates around the world[J]. The Washington Post, 2013, 7.

  4. Huang Y, Wang Y, Wang H, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study[J]. The Lancet Psychiatry, 2019, 6(3): 211-224.

  5. Zhang L, Xu Y, Nie H, et al. The prevalence of depressive symptoms among the older in China: a meta‐analysis[J]. International journal of geriatric psychiatry, 2012, 27(9): 900-906.

  6. Xuezheng Qin, Suyiin Grass Wang, Chee-Ruey Hsieh. The prevalence of depression and depressive symptoms among adults in China: Estimation based on a National Household Survey[J]. China Economic Review. 2018, 51:271-282.

  7. Lu S, Reavley N, Zhou J, et al. Depression among the general adult population in Jiangsu Province of China: prevalence, associated factors and impacts[J]. Social psychiatry and psychiatric epidemiology, 2018, 53(10): 1051-1061.

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  突发公共卫生事件是公共管理中的重要问题,行之有效的药品紧急使用授权制度是公共卫生应急的重要手段。

  药品紧急使用授权是一种特殊情况下的药品上市许可路径,其目的是在出现特定生物、化学、辐射或核战武器攻击等紧急情况时,保护公众免受传染病、化学污染等导致的疾病威胁,主要特点是采用特殊审评团队,按照特殊审评标准,加快审评程序,附加风险控制措施,并建立与普通上市许可之间灵活的转化机制,以及责任豁免机制。

  现状:上位法依据缺失

  2003年5月9日,国务院颁布《突发公共卫生事件应急条例》; 2007年8月30日,第十届全国人大常委会第二十九次会议通过了《突发事件应对法》,这两部法律法规将我国突发事件应对工作全面纳入法制化轨道。

  关于应急药品的监管措施,现行《药品注册管理办法》第四十五条规定,国家药品监管部门对部分申请可以实行特殊审批。依据2005年11月公布的《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》,当存在以下情形时,国家药品监管部门可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批:

  (一)中华人民共和国主席宣布进入紧急状态或者国务院决定省、自治区、直辖市的范围内部分地区进入紧急状态时;

  (二)突发公共卫生事件应急处理程序依法启动时;

  (三)国务院药品储备部门和卫生行政主管部门提出对已有国家标准药品实行特别审批的建议时;

  (四)其他需要实行特别审批的情形。

  经特别审批的药品上市后要做好风险控制,具体措施包括药品生产、经营企业和医疗卫生机构应向所在地省(区、市)药品监督管理部门、省级卫生行政主管部门、药品不良反应监测专业机构报告新的或者严重的药品不良反应、群体不良反应;国家药品监管部门应加强药品上市后再评价工作等。

  尽管有上述药品紧急使用授权的详细规定,但目前我国相关规定仍缺少上位法依据。

  借鉴:美欧日制度模式

  公众用药安全是药品监管部门关注的重要问题。为了提高紧急情况下公众用药的可及性和安全性,世界各国进行了长期的探索和实践。

  在美国,有专门的法律《公共卫生安全和生物恐怖主义准备和应对法》《生物恐怖防疫计划法》对药品紧急使用授权制度作出具体规定:在公众和军队因生物、化学、辐射和核制品的攻击引发严重威胁生命的疾病和安全紧急情况时,食品药品管理局(FDA)局长可以授权未批准上市的药品、生物制品和医疗器械等医疗产品或已批准上市产品未经批准的用途紧急用于疾病的诊断、治疗和预防。

  此外,美国《流行性和灾难预防再授权法案》还建立了前置性紧急使用授权(EUA)程序,改变了原来只能在紧急情况宣布后FDA再批准EUA的规定,现在在紧急情况出现前FDA就可以提前批准EUA,并在紧急情况出现后快速授权EUA。

  在欧盟和日本,没有确立单独的紧急使用授权制度,但是针对紧急情况下医药产品的使用授权分别建立了相应的通道。

  欧盟Reg.726/2004/EC为紧急授权药品设立了加速审评、条件性上市许可以及特殊审评三种审评程序。第14(9)条规定,从公共卫生角度特别是从治疗创新角度,申请人可申请加速审评,审评时限由210天缩减至150天;第14(8)条规定,在药品安全的前提下,可以在数据不完整的情况下经特殊审评程序批准上市。条件性上市许可在Reg.507/2006/EC中作另行规定,其审评程序从属于Reg.726/2004/EC第14(9)条的加速审评。

  日本《药事法》第14-3条明确规定,紧急批准程序(EA)用于应对突发公共卫生事件,迅速批准药品和医疗器械上市。

  美国、欧盟和日本紧急使用授权的经验,给我们带来许多有益的启示:当突发公共卫生事件和紧急情况时,由紧急使用授权工作小组对符合紧急使用授权范围的药品,在符合授权条件下,通过灵活的审评通道,加快审评紧急授权药品上市。药品上市后,药品监管部门要对其进行持续的风险控制,如不良反应监测和报告、上市后持续研究、药物警戒、风险最小化行动计划、产品特征摘要和包装说明书明确说明产品信息、后续补充数据完整性等。并对因使用或管理紧急授权产品遭受或可能遭受严重身体伤害的人建立赔偿机制。

  建议:建立药品EUA制度

  紧急使用授权制度对于加强应对突发公共卫生事件和紧急情况的能力至关重要,建议在《药品管理法》中引入紧急授权条款,制定《药品紧急授权管理办法》,明确紧急授权许可路径。

  第一,建立紧急状态宣布机制。相关国家机关宣布进入紧急状态时,即可启动药品紧急授权程序。国务院卫生行政部门可以根据公共卫生危机状况,建议启动药品紧急授权程序。

  第二,成立常设紧急授权工作小组。在国家药品监管部门下成立常设紧急授权工作小组,负责对紧急授权使用的候选产品进行认定、审评和提供专家咨询,并就紧急授权产品的执行进行评价。

  第三,明确紧急授权产品范围。紧急授权产品包括药品、生物制品(如疫苗、血液制品和生物学治疗方法)和医疗器械(如体外诊断试剂和个人防护装备)。可考虑用于紧急授权的药品包括国外已批准上市的药品、未经批准上市的药品以及已批准上市产品未经批准的适应证。

  第四,规范紧急授权产品的申请及审评方式。紧急授权产品申请提交的材料包括关于产品的安全性、有效性、风险(包括不良反应概况)和效益以及替代产品现有科学证据的总结。对紧急状态下的产品申请资料,可以采取滚动式提交的方式,允许提交现有可获得的资料,其他部分可以后续补充。国家药品监管部门可根据具体情况要求提交更多的数据和信息。紧急授权工作小组和相关的审评技术人员采取最迅速的方式审评紧急授权产品。

  第五,加强紧急授权产品的风险控制。申请人在提出紧急授权申请时,应一并提交风险管理计划,包括产品概述、安全特性、药物警戒计划、药品上市后有效性研究计划、风险最小化措施等。其中,药物警戒计划包括不良反应监测、不良事件收集、定期安全性更新报告等。在药品批准后或再注册后至少每6个月提交定期安全性更新报告。

  第六,设置灵活的授权有效期。比如,紧急授权药品有效期为1年,申请人在期满前至少6个月提交再注册申请。紧急授权工作小组根据药品风险和效益审评,对仍符合紧急授权条件的药品,授权延续许可有效期1年;对符合药品注册条件的,可转给药品审评中心予以确认,授权许可有效期5年。

  第七,建立责任豁免与补偿机制。为涉及紧急授权产品研发、生产、经营、流通各个环节有关人员提供有条件的赔偿责任豁免,对使用或管理紧急授权产品遭受或可能遭受严重身体伤害的人进行补偿。

  紧急使用授权的实质是建立一种特殊审评程序,在审评组织方式、申请资料要求、审评程序、审评标准、许可条件等方面与普通上市许可进行明显区别,突出紧急情况下风险效益平衡判定和有效性判定标准的特殊考量,以便在附带风险控制措施的情况下紧急使用授权使用药品或授权新的适应证。我国应尽快建立紧急使用授权制度,提高对突发公共卫生事件的准备和应对能力。

  (作者单位:沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心)

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  新时代,药品监管工作如何更好地满足公众用药用械的新需求?如何通过更科学的标准、工具和方法实现更高效的监管?9月18~19日,由中国健康传媒集团、泰州中国医药城联合主办的药品监管科学及立法研讨会在泰州举行,200多位来自各地药监部门和医药企业的嘉宾聚集一堂,交流药品监管科学与法规发展趋势,研究促进相关工作的举措。

  新时代呼唤新监管

  随着生命科学、信息技术和人工智能等的迅速发展,药品创新和生产所采用的技术日新月异,传统的监管手段、方法和程序逐渐落后,需要采取新的监管手段、模式和理念,以适应医药行业的快速发展。

  “根据美国食品药品管理局(FDA)的定义,监管科学是开发新的工具、标准和方法来评估产品的安全性、有效性、质量和性能。”上海食品药品安全研究会执行副秘书长魏俊璟在主题发言中介绍了“监管科学”的概念。她表示,新技术给医药行业带来多方面影响:多领域的知识和研究能力呈爆炸式增长,科技迅猛发展带来行业巨变,例如,产品研发技术跨度大、交叉多,面临伦理挑战等。“法律法规制修订必然晚于新技术,新技术也必将推动监管的进步。因此,药品监管必须紧跟医药科技进步和产业发展的步伐。”

  吉林省药品监督管理局副局长姜国明认为,随着医药科技的不断更新,传统药品监管方式暴露出一些不足,比如事中监管薄弱、监管效率不高、政务公开不够等。“如何准确把握药品监管规律和本质,更加深入地树立和实践监管科学理念,是药品监管部门应当深入思考和认真解决的问题。”他表示,将于今年12月1日起施行的新修订《药品管理法》是运用法治思维和法治方式破解药品安全监管难题的积极探索,标志着我国药品管理步入新时代。“这要求药监部门要努力探索科学监管方式。”他进一步解释说,药监部门要在确保公正、公平的前提下,简化审批程序,缩短办理时限,提高办事效率;要确保药品安全可控;同时,还要严格规范企业行为,加强监督,对违法违规行为重拳打击。

  新科学促进新体系

  近年来,国家药品监管部门围绕“创新、质量、效率、透明、能力”五大主题,出台了一系列政策法规,不断创新药品监管工具、标准和方法,有效解决影响和制约药品创新、质量等的突出问题,加快实现药品治理体系和治理能力现代化。

  今年4月30日,国家药监局启动中国药品监管科学行动计划,细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究、药械组合产品技术评价研究、人工智能医疗器械安全有效性评价研究、以中医临床为导向的中药安全评价研究、真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究等获首批立项。魏俊璟表示,药物临床研究过程中,有时存在临床试验不可行或难以实施等情形,利用真实世界数据评价药物的有效性和安全性成为一种策略和路径,其运用范围包括适应证扩展、上市后监管研究、附条件批准后的医疗器械监控等。当前,美国FDA已明确真实世界数据可用于药品和医疗器械注册。

  干细胞生物学、免疫学、分子技术、组织工程技术、3D打印技术等也是近年来医药研发的热点,产品边界日渐模糊。魏俊璟认为,对于一些新科技产品,其界限、管理模式、管理方式还有待进一步完善。

  新制度激发新创造

  2018年11月,国家药监局发布新修订《创新医疗器械特别审查程序》。“自2014年创新医疗器械特别审查程序试实施,至今年8月底,共收到创新产品特别审查申请1217项,审查通过228项,通过率18.7%。”会上,国家药监局医疗器械技术审评中心工作人员李雪娇介绍了创新医疗器械特别审查工作最新动态。她表示,新修订的《创新医疗器械特别审查程序》提高了对创新医疗器械的专利要求、审查标准,明确了审查事项,也增加了服务内容。创新审查的特点是聚焦于创新及临床价值,采用专家审查制,会在更大范围内选取审评专家。她进一步建议:“创新医疗器械的申报企业应注重医工结合、满足临床需求,合理选择申报时间,注重申报资料质量,并且做好沟通交流,充分把握视频会议的沟通机会。”

  “新修订《药品管理法》在总则中明确规定国家鼓励研究和创制新药,同时明确了鼓励方向是以临床价值为导向、对人体疾病具有明确或者特殊疗效的药物创新。”研讨会上,国家药监局政策法规司法规处处长刘继红介绍了《药品管理法》的修订理念、立法目的、基本思路和重点内容。他表示,在新修订《药品管理法》中设置了健全审评机制、优化临床试验、优先审评审批、关联审评审批、附条件批准等多项条款鼓励药品研发创新,全面激发医药企业的创新活力,满足公众更快地用上好药、用得起好药的需求。

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  各有关单位:

  第四届中国药品监管科学大会将于2019年10月20日在北京召开。

  本次大会以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导,坚持“不忘初心、牢记使命”,探讨在新体制下,按照新要求,迎接新挑战。研究药品监管系列改革政策的目标要求、推进举措及落实进程等问题。为科学监管、医药卫生事业发展和公众用药安全有效提供有价值的智力支持。

  大会组委会诚邀各省、自治区、直辖市药品监督管理部门,科研院校、医疗机构、医药企业、相关行业协会等领导及有关人员参加此次盛会。现将有关事项通知如下:

  一、大会主题

  新体制 新要求 新挑战----药品科学监管服务公众健康

  二、会议组织

  指导单位:国家药品监督管理局

  主办单位:中国药品监督管理研究会

  三、大会报告(内容实时更新中,详见官网)

  时间:2019年10月20日 地点:北京会议中心会议楼报告厅

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